193747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ace-inhibitor hatású dipeptid-származékok és savaddíciós sóik előállítására
193747 dietil-éterben oldunk és 10°C-on 2,55 g (11 mmól) E-terc.-butil-3-benziol-akrilátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 10°C-on 20 órán át keverjük, a kiindulási dipeptid mintegy 90%-a átalakul. Az oldószert vákuumban 10°C-os vízfürdő alkalmazásával lepároljuk (a reakcióelegy térfogatának kb. 1/4-ére) és a maradékot Kieselgel 60 adszorbensen (Merck 9385) flash-kromatografáljuk. Eluens etil-acetát és dietil-éter 7:3 arányú elegye. Az Rf: 0,49 frakciókat egyesítjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Kitermelés: 2,39 g N-[l(S)-terc-butoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propil] -N-terc-butoxikarbonil- (S)-lizil- (S)-prolin-terc-butilészter. 7. példa N - (1 -/S/-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-/S/-alanil-/S/-prolin-maleát /enalapril-maleát/ 1600 literes hidrogénező készülékbe 1000 liter etanolt mérünk be, majd állandó keverés közben 159 kg (308 mól) N-(l/S/-etoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propiI)-/S/-alanil-/S/-prolin-benzilészter-hidrogén-kloridot adagolunk hozzá. A készüléket ezután lezárjuk és nitrogén gázzal négyszer egymás után 2 bar-ra nyomatjuk és lefúvatjuk. Ezután a készülékben nitrogén gázzal 4,8 bar-ra állítjuk a nyomást és 15 perces nyomáspróbát tartunk. Sikeres nyomáspróba után a készüléket lefúvatjuk, és munkanyílást felnyitjuk, miközben a nitrogén bevezetőn keresztül enyhe nitrogén áramot biztosítunk, majd etanolban szuszpendált 10% palládiumot tartalmazó csontszenes katalizátort adagolunk a reakcióelegyhez. A készüléket ezután lezárjuk és hidrogén gázzal öblítjük. A nyomást 4,8 bar-ra, a belső hőmérsékletet 15-20°C közé állítjuk. A hidrogénfelvétel lassulásakor a reakcióelegy hőmérsékletét emeljük, maximum 50-55°C-ig. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet 0°C-ra hűtjük, majd a már ismertetett módon nitrogén gáz segítségével inertáljuk a rendszert. A katalizátort Sparkler típusú nyomószűrőn kiszűrjük és 100 liter etanolial mossuk. Az egyesített etanolos fázisokat 200 literenként sűrű olaj konzisztenciáig pároljuk. A bepárlásból visszamaradó oldatokat egyesítjük, majd perklórsavas titrálással meghatározzuk az enalapril-hidrogénklorid tartalmat. 308 mól enalapril-hidrogénkloridot kapunk. (100%) A fenti módon előállított 308 mól enalapril-hidrogén-kloridot 700 liter metilén-kloridban oldjuk, majd az így kapott oldat pH-értékét 4,2-4,3-ra állítjuk kb. 125 liter 10%-os vizes 1 9 nátrium-hidroxid oldattal. A vizes részt kétszer 50 liter metilén-kloriddal extraháljuk. A metilénkloridos részeket 1250 literes készülékben egyesítjük, és 50 kg nátrium-szulfát- 5 ta! egy órán át keverjük. A szárítószert kosaras nyomószűrőn szűrjük, 100 liter metilén-kloriddal mossuk és a metilén-kloridos részeket egy 1250 literes készülékbe gyűjtjük, majd 33,6 kg (290 mól) darált és szitált ma- 10 leinsavat adagolunk az elegyhez intenzív keverés közben. A szuszpenziót 0°C-ra hűtjük és további 16 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A kivált kristályokat centrifugán két részletben szűrjük, az egyes részleteket 200 liter 15 szálmentesre szűrt metilén-kloriddal mossuk. Kitermelés: 120 kg (79%) cím szerinti vegyület 0. p.: 148-150°C [a]*5; -41,4° (c=l, metanol) 20 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű S,S,S-konfigurációjú dipeptid származékok és sav-25 addíciós sóik előállítására —ebben a képletben R hidrogénatomot vagy etilcsoportot, R hidrogénatomot R' metil- vagy -/CH2/4-NH2-csoportot jelent— egy S,S,S-konfigurációjú (II) általános kép- 30 letű vegyület — ahol R ’hidrogénatomot, etil- és terc-butil-csoportot, R ’’hidrogénatomot, terc-butil-csoportot és benzilcsoportot, 35 R4 metilcsoportot, -/CH2/4-NH2 vagy-/CH2/4-NH-R3 csoportot jelent és R3 jelentése aminocsoport átmeneti védésére alkalmas csoportként terc-butoxi-karbonil- vagy benziloxi-karbonil-csoport 1-4 szénatomos al- 40 kanolban végzett katalitikus hidrogénezése, adott esetben a redukcióra nem érzékeny védőcsoport (ok) eltávolítása, kívánt esetben önmagában ismert módszerekkel való bázissá alakítása és kívánt esetben savaddíciós sóvá 4g alakítása útján, azzal jellemezve, az S,S,S-konfigurációjú (II) általános képletű vegyületet ekvimoláris mennyiségű 2-nél kisebb pK-értékű savval képzett sójaként hidrogénezzük. 50 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület — mely képletben használt jelölések jelentése az 1. igénypontban magadottakkal 55 egyzik — 2-nél kisebb pK-értékű savval képzett sójaként sósavas sót alkalmazunk. 1.0 1 lap rajz képletekkel 6
