193731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyszerek orális adagolására alkalmas, polikaprolakton-alapú közömbös mátrixot tartalmazó galenusi forma előállítására
193731 bös mátrixra jellemző, hogy a polikaprolakton-komponens átlagos molekulatömege körülbelül 2000 és körülbelül 70000 között van, és szemcséinek átlagos átmérője 50 és 500 millimikron közötti érték, valamint kristályossági fokuk legalább 75%. A fenti polikaprolakton [-(CH2)5-CO-0] „ általános képletéi poli (e-kaprolakton), ahol n értéke 17-hez közelálló érték, ha az átlagos molekulatömeg 2000, és 615-höz közelálló érték, ha az átlagos molekulatömeg 70000. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményben használt polikaprolakton átlagos molekulatömege előnyösen 30000 és 45000 közötti érték, kristályossági foka 85 és 95% közötti érték. A mátrix porozitásának és élettartamának szabályozása céljából a találmány szerinti eljárásban préselést (kompressziót) végzünk, és utána adott esetben a kapott terméket (i) 45—70°C közötti hőmérsékleten legfeljebb 20 percig tartó hőkezelésnek vetjük alá, vagy (ii) legfeljebb 60 másodpercen át. különösen 10—60 másodpercen át körülbelül 1 MHz-től körülbelül 25 GHz-ig terjedő ultrafrekvenciával kezeljük. A préselés (kompresszió) lehetővé teszi a mátrix szemcséinek egymással, és/vagy a gyógyszerrel és a többi adalékanyaggal való halmazképződését (agglomerációját), és ennek következtében a végtermék kohézióját; és lehetővé teszi, hogy a préselési erő függvényeként meghatározott porozitást biztosítsunk. A kompressziótelőnyösen 100daN/cm2 (azaz 105 Pa) vagy ennél magasabb nyomáson, előnyösen 20 daN/cm2 és 200 daN/cm2 (azaz 2 x 105 Pa és 2 x 106 Pa) közötti nyomáson végezzük. A porozitást a hőkezelés vagy az ultrafrekvenciával végzett kezelés segítségével is szabályozhatjuk. Ez az utóbbi módszer igen előnyös olyan gyógyszerkészítmények előállítása során, amelyek hatóanyaga 70°C fölötti hőmérséklettel szemben érzékeny. A hőkezelés elsősorban a felületi tartósságot biztosítja, míg az ultrafrekvenciás kezelés főként a mátrix tömegének a tartósságát segíti elő. A hőkezeléssel vagy ultrafrekvenciás kezeléssel olyan mátrixot kapunk, amelyek szemcséi közötti pórusok átlagos átmérője 100 pm és 0,002 pm közötti érték abban az esetben, ha a polikaprolakton-szemcsék átlagos átmérője 500 pm és 50 pm között van. A találmány értelmében az orális adagolásra alkalmas, gyógyszert, polikaprolakton-mátrixot ésegyébadalékanyagokat — különösen kenőanyagot és csúsztatószert — magában foglaló, porózus galenusi formát úgy állítjuk elő, hogy sorrendben: a) a 2000—70000 közötti átlagos molekulasúlyú, 50—500 pm átlagos szemcseátmérőjü, legalább 75% kristályossági fokú polikaprolaktont, a gyógyszert, a kenőanyagot, a csúsztatószert és adott esetben egyéb adalékanyagot tartalmazó ke3 veréket olyan porrá granuláljuk, amelynek átlagos szemcseátmérője 50 és 500 pm közötti érték; b) a gyógyszerkészítmény komponenseit tartalmazó keveréket 100 daN/cm2 és 2000 daN/cm2 közötti nyomáson préselésnek (kompressziónak) vetjük alá, és utána c) adott esetben az így kapott terméket (i) 45—70°C közötti hőmérsékleten legfeljebb 20 percig tartó vagy ennél rövidebb időtartamú hőkezelésnek vetjük alá, vagy (ii) legfeljebb 60 másodpercen ál. különösen 10—60 másodpercen át, körülbelül 1 MHz-től körülbelül 25 GHz-ig terjedő ultrafrekvenciával kezeljük. A találmány szerint tabletták alakjában olyan gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő, amelyek a gyógyszert 80 tömeg%-ig terjedő mennyiségben tartalmazhatják. Ezek a gyógyszerkészítmények a polikaprolaktonon és a gyógyszeren kívül egy vagy több hagyományos galenusi segédanyagot — főként valamilyen kenőanyagot (különösen nátrium-, magnézium- vagy kálium-sztearátot), valamilyen csúsztatószert (különösen kolloidális kovasavat), ízesítőszert és/vagy színezőanyagot — tartalmaznak. Előnyösen úgy járunk el, hogy a gyógyszerkészítmény összes súlyára vonatkoztatva 0,1—2 tömeg% kenőanyagot, különösen előnyösen 0,5 tömeg% kenőanyagot használunk. Hasonlóképpen 0,1—2 tömeg% (előnyösen 0,5 tömeg%) csúsztatószert alkalmazunk, a gyógyszerkészítmény összes súlyára vonatkoztatva. A találmány egyéb előnyeit és jellemzőit az alábbi példákban mutatjuk be, amelyek azonban nem korlátozó jellegűek. I. készítmény Granulálás útján 120—200 pm szemcseméretű keveréket készítünk az alábbi komponensekből: — 89 tömeg% polikaprolakton, amelynek jellemzői a következők: képlete: [-(CH2) 5-CO-0-] „; n átlagos értéke 350; lágyulási hőmérséklete: 58°C; sűrűsége: 0,2 molekulatömege körülbelül 40000; szemcsemérete 120—200 pm; kristályossági foka 86 %; — 10 tömeg% kálium-klorid; — 0,5 tömeg% magnézium-sztearát, és — 0,5 tömeg% kolloidális kovasav. A fenti, granulált keverékből olyan tablettákat készítünk, amelyek átmérője 12 mm, és súlyuk 350 mg. (A préselést KORSH-féle tablettázó gépen végezzük). A tablettázást 300 daN/cm2 nyomással hajtjuk végre. Az így kapott tablettákat ezután hőkezelésnek vetjük alá 68°C hőmérsékletű térségben. A hőkezelés időtartamát változtatjuk annak vizsgálata céljából, hogy az idő-4 3 5 ■0 15 ?0 35 30 35 40 45 50 55 60 65
