193725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoesav- és indol-karbnsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193725 A találmány szerinti vegyületek farmakológiái hatást mutatnak, ezért gyógyszerekként, például terápiás célra alkalmazhatók. Közelebbről, a találmány szerinti vegyületek szerotonin-M receptor-antagonista hatást fejtenek ki, s ez standard vizsgálati módszerekkel igazolható. Az egyik vizsgálati módszer során például a találmány szerinti vegyületek szerotoriin-gátló hatása abban nyilvánul meg, hogy a nyúlból elkülönített bolygóideg (nervus vagus) akciós potenciáljának amplitúdóját csökkentik [R. Neto módszere, European Journal of Pharmacology 49, 351 (1978)] olyan kísérleti körülmények között, amelyek lehetővé teszik egyrészt a mielines idegrostokban (úgynevezett A rostok), másrészt a kisméretű nem mielines rostokban (úgynevezett C rostok) keletkező akciós potenciálok megkülönböztetését (B. Oakley és munkatársai módszere, a következő kézikönyvben: Experimental Neurobiology, A Laboratory Manual; University of Michigan Press 1978, 85—96. old.). A szerotonin hatását a dózistól függően szelektíven a C rostokra fejti ki. A szerotoninnak ezt a hatását nem gátolják az olyan ismert szerotonin-antagonisták, mint a metitepin, methysergid, BOL—148, amelyek az irodalmi megállapítások szerint úgynevezett szerotonin-D receptor-gátlók, azonban a szerotonin-M receptorokat nem gátolják [Gaddam és Picarlli: Brit. J. Pharmacol. 12, 323 (1957)]. Ügy látszik tehát, hogy a szerotoninnak a C rostok akciós potenciáljának az amplitúdóját csökkentő hatását az ezen idegrostokon elhelyezkedő szerotonin-M receptorok közvetítik. E vizsgálatot úgy végezhetjük, hogy az ideg kipreparálása után 10 ~7 mól/liter-től 5 x 10"6 mól/liter-ig terjedő tartományban felvesszük a szerotonin dózis-válasz görbéjét. Ezután a szerotonint kimossuk, és amikor a C rost akciós potenciálja visszanyerte eredeti amplitúdóját, hozzátesszük a találmány szerinti vizsgálandó v'együletet körülbelül IO'10 mól/liter-től körülbelül 10"6 mól/liter-ig terjedő koncentrációtartományban, és 30—60 percen át az ideggel előinkubáljuk. Ezután 10'7 móltól 10'4 mólig változó koncentrációban szerotonint adunk hozzá a találmány szerinti vegyületnek azzal a koncentrációjával együtt, amely az előinkubálási időszakban jelen volt. A találmány szerinti szerotonin-M receptor-antagonisták vagy teljesen gátolják a szerotonin hatását (azaz nem kompetitiv antagonisták), vagy jobboldali irányban, önmagával párhuzamosan eltolják a szerotonin dózis-hatás görbéjét )ami annyit jelent, hogy ugyanazon hatás kiváltásához a szerotonin növekvő koncentrációi szükségesek; ebben az esetben kompetitiv antagonisták). A pD’2 vagy pA2 értéket a szokásos módon számíthatjuk ki. A találmány szerinti vegyületek szerotonin-M receptor-antagonista hatását az is mutatja, hogy 10'11 mól/litertől 10'5 mól/liter-ig terjedő koncentrációkban gátolják a szero-6 9 tonin izolált nyúlszív-készítményre kifejtett hatását [J. R. Fozard és munkatársai módszere: European Journal of Pharmacology, 49, 109 (1978)]. A pD’2 és pA2 értékeket a szokásos módon számíthatjuk ki. A találmány szerinti vegyületek szerotonin-M receptor-antagonista hatása fájdalomcsillapításra alkalmazható: ezt igazolja az úgynevezett „forrólemez“ („hot plate“) vizsgálat, amelyet körülbelül 0,1 mg/testsúly-kgtól 100 mg/testsúly-kg-ig (a következőkben az egyszerűség céljából mg/kg megjelölést használunk) találmány szerinti vegyület szubkután vagy orális adagolásával végzünk. A találmány szerinti vegyületek szerotonin-M receptor-antagonista hatása igazolható továbbá a kantaridinnel előidézett hólyag vizsgálati módszerével, amelyet körülbelül 10 mól/liter koncentrációban végzünk. E vizsgálat során önkéntes egyének alkarjának bőrén kantaridinnel hólyagot idézünk elő. Ha egy ilyen hólyag alapjára szerotonint juttatunk, akkor ez fájdalmat okoz, amelynek erőssége az alkalmazott szerotonin koncentrációjával arányos (C.A. Keele és munkatársainak módszere a következő helyen: Substances Producing Pain and Itch, kiadó Edward Arnold, London, 1964, 30—57. old.). A szerotoninnak ezt a fájdalomokozó hatását a szerotonín-D receptor-antagonisták — például a lizergsav-dietil-amid vagy ennek brómszármazéka — nem gátolják, ezért feltételezik, hogy e hatást a szerotonin-M receptorok közvetítik. E mérési eljárás során a csúcs amplitúdója helyett a görbe alatti területet mérjük lineáris integrátor segítségével, s ez utóbbit egy fájdalomerősséget jelző berendezéssel kapcsoljuk össze, amelyet az önkéntes vizsgálati egyén működtet. Ha a szerotonin koncentrációját növeljük, akkor a szerotoninra vonatkozóan kumulatív dózis-válasz görbét szerkeszthetünk. Ha a szerotonin koncentrációjának növelésével további választ már nem kapunk, akkor a szerotonint lemossuk, és a hólyagot a találmány szerinti vegyület alkalmazása előtt legalább 40 percen át fiziológiás pufferoldattal inkubáljuk. Ezután a vizsgálati anyagot a hólyaggal körülbelül 10'8 mól/liter koncentrációban 30 percen át előinkubáljuk, a szerotonin különböző koncentrációinak alkalmazása előtt. A pA2 értéket a szokásos módon számítjuk ki. Mindezek alapján javasolt a találmány szerinti vegyületek szerotonin-M receptor-antagonístákként való alkalmazása például a fájdalom, különösen a migrénes, valamint az érszűkület és a háromosztatú ideg ingerülete következtében fellépő fejfájás kezelésére, továbbá a szív és vérkeringés rendellenességei következtében fellépő fejfájás, valamint esetleg pszichózisok kezelésére. A találmány szerinti vegyületek a fentieken kívül antiaritmiás hatást is mutatnak: erre utal a standard vizsgálati módszerekkel igazolt szerotonin-M receptor-antagonista 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 30 65
