193725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoesav- és indol-karbnsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

193725

is lepároljuk. A lepárlási maradékként kapott színtelen, szilárd terméket igen nagy vákuumban szárítva jutunk az a) lépés cím szerinti vegyületéhez, [a]£° = —145° (c = 2,8 vízben).

b) lépés:

(-) -2- (Hidroxi-metil) - N-metil-pirrolidin előállítása

46 g lítium- [tetrahidrido-aluminát] 500 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 20—35°C hőmérsékleten 52 g N-(metoxi-karbonil)-L-prolin 500 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük, utána az elegyet visszafolyató hűtő alatt 24 órán át forraljuk. Ekkor —10°C-ra hütjük, és —10°C és 0°C közötti hőmérsékleten tartva óvatosan 125 ml víz és 125 ml tetrahidrofurán elegyét csepegtetjük hozzá.

Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, az így kapott fehér szuszpenziót szűrjük, és a kiszúrt anyagot diklór-metánnal háromszor extraháljuk. A kivonatokat a szflrlettel egyesítjük, és vákuumban 50°C hőmérsékleten bepároljuk. Az így kapott 32 g súlyú olajszerű terméket 2,26 kPa nyomáson frakcionáljuk. A következő párlatokat kapjuk:

az 1. frakció forráspontja 70°C/2,26 kPa,

súlya 500 mg, ni0 = 1,4665;

a 2. frakció forráspontja 72°C/2,26 kPa,

súlya 4,4 g, n^0 = = 1,4670;

a 3. frakció forráspontja 75°C/2,26 kPa,

súlya 750 mg, ni0 = 1,4680; és

7

a 4. frakció forráspontja 80—85°C/

/2,26 kPa, súlya 400 mg, ni0 = = 1,4680.

5

A 2. frakció tartalmazza a b) lépés cím szerinti termékét, [a]^= —51,9° (c = 1,65 etanolban).

c) lépés:

10 (-)-1 H-3-Indol-karbonsav- [2S- ( 1 -metil-2--pirrolidinil-metil)-észter] előállítása

3,45 g (-)-2-(hidroxi-metil)-N-metil-pirrolidin tetrahidrofurános oldatához 10—18°C hőmérsékleten 18,7 ml hexános butil-lítium- 15 -oldatot adunk, az így kapott fehér szuszpenziót 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 2,26 kPa nyomáson körülbelül 20 ml térfogatra bepároljuk. Ezután 15 ml tetrahidrofuránt, majd 20 ml tetrahidrofurán- 20 ban oldott 45 g 3-indol-kar.bonsav-kloridot adagolunk hozzá 10—16°C hőmérsékleten. Az oldat színe drappra változik. Az oldatot 4 órán át állni hagyjuk, utána diklór-metán és 1 n vizes nátrium-karbonát-oldat között 25 megoszlatjuk. A szerves fázis bepárlása után kapott kristályos maradékot előbb etil-acetátból, utána diklór-metán és metanol elegyéből átkristályosítva kapjuk a c) lépés, azaz a 15. példa szerinti termékét, op.: 162—163°C 30 (bomlással), [a]„° = —30,0° (c = 0,85 etanolban).

Hasonló módon (a savklorid vagy a sav-imidazolid útján) állítottuk elő az alábbi 35 3. és 4. táblázatban felsorolt (I) általános

képletű vegyületeket.

8

3. táblázat

A jelentése: (II) általános kepletu csoport

A példa

A cső

Konfi-A

(XII)

képletű

csoportban

0p.

sorsza'ma

port

guráció

°C Bázis vagy

hely-Re

R,

Rí o

f-n

Rl 2

m

n

O

p

soforma

zete

B

16.

3-0-R-ch3

H

H

Fi

H

2

0

0

1

163-164^ bázis

17.

3-0-RS-ch3

H

H

K

H

1

0

1

0

185-186 bázis

18.

3-0-RS-ch3

H

H

h

H

0

1

i

1

140-142 bázis

19.

3-o-RS-ch3

H

H

F

H

2

0

1

0

183-184 bázis

20.

3-0-RS-ch3

H

H

y

H

1

1

1

0

216-217^ bázis

21 .

3-0-RS

h -CH3-ch3-CF 3-CH 3

i

1

1

0

281-2831) FŰM

22.

3-0-RS-ch3

H

H

y

H

2

1

1

0

141-142 bázis

23.

3-NHRS

H

H

H

b

H

1

0

1

0

230-231 bázis

24.

3-NHRS-ch3

H

H

y

H

1

0

1

0

206-207 bázis

4

. tébla'zat

A példa

A (III) általános képletű csoportban

Konf i-A (XII) képletű csoportban

0p. SÓforma

sorsz

ima

R** R$

Re

Rt

B

guráció

r6

Rg Ri 0

Ru Rl 2

m n

O p

°C

25.-och

3 h-NHZ

Cl-NHRS

H

H H

H H

1 D

1 0

1651) hidrogén-oxalat

26.-OCH 2 H-NHCH,

cl-NHRS-ch3

H H

H H

0 1

1 1

196-19B hidrokloríd

5