193719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiaritmiás hatású ariloxi-N- (amino-alkil)-1-pirrolidin- és piperidin-karboxamidok előállítására
193719 16 c) 3- (4-metoxi-fenoxi)-pirrolidin-l-karbonsav-klorid, d) 3- (4-fluor-íenoxi) -pirrolidin-1 -karbonsav-klorid, e) 3- (3,5-dimet il-fenoxi) -pirrolidin-1-ka rbonsav-klorid, f) 3-(3-metoxi-fenoxi)-pirrolidin-1 -karbonsav-klorid, g) 3- (4-klór-fenoxi) -pirrolidin-1-kar bonsav-klorid, h) 3- (4-bróm-fenoxi) -pirrolidin-1 -karbon-sav-klorid,, és i) 3- (3,5-dimetoxi-fenoxi ) -pirrolidin- 1-karbonsav-klorid. 19. példa Az 1. példában leírt módon eljárva, és 1- -benzil-3- (3-metil-fenoxi) -pirrolidin helyett 1 -benzil-4- (4-bróm-fenoxi) -piperidint, 1 -benzil-4-fenoxi-piperidint, 1 -benzil-4- (3-trifluor-metil-fenoxi) -piperidint, és 1-benzil-4- (4-trifluor-metil-fenoxi) -piperidint használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 4- (4-bróm-fenoxi) -piperidin-1 -karbonsav-klorid, 4-fenoxi-piperidin-1 -karbonsav-klorid, 4- (3-trifluor-metil-fenoxi) -piperidin-1 -karbonsav-klorid, és 4- (4-trifluor-metil-fenoxi) -piperidin- 1-karbonsav-klorid. 20. példa 3-( 3,5-Diklór-fenoxi)-pirrolidin-hidrok lórid 36 g (0,12 mól) 3-(3,5-diklór-fenoxi)-pirrolidin-l-karbonsav-klorid 20 ml metanollal készült oldatához lassan hozzáadunk 150 ml 6 normál kénsavat. Az így kapott zavaros oldatot 2 órán át 70°C hőmérsékleten keverjük, majd az így előálló tiszta oldatot jég hozzáadásával lehűtjük. Utána kétszer 20 ml benzollal kirázzuk, majd a savas vizes részt úgy lúgosítjuk meg, hogy 160 ml 6 normál nátrium-hidroxid-oldat és jég kevert elegyébe öntjük. Az így kapott tejszerű elegyet háromszor 100 ml benzollal kirázzuk, ez utóbbi benzolos részeket egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott, 31 g súlyú, sötét borostyánsárga színű olajat feloldjuk izopropil-alkoholban, és dietil-éteres sósav-oldatot adunk hozzá. Az így kapott barna színű, szilárd.anyagot (súlya: 22 g, hozam: 68%) izopropil-alkohol és diizopropil-éter elegyéből, aktívszén alkalmazásával átkristályosítjuk. így ezüst színű, lemezes kristályokat kapunk, op.: 144-145°C. Analízis a C,0H12C13NO képlet alapján: számított C 44,72; H 4,50; N 5,22; talált C 44,56; H 4,53; N5,I9. 21. példa 3-(3,4-Diklór-fenoxi)-pirrolidin-l-tiokarbonil-klorid 15 A 3- (3,5-diklór-fenoxi) -pirrolidin-hidrokloridot oldószerelegyben, fölöslegben vett trietil-amin jelenlétében tiofoszgénnel reagáltatva, a cím szerinti vegyülethez jutunk. A trietil-amin-hidroklorid mellékterméket kiszűrjük, és a terméket oly módon különítjük el, hogy az oldószert és a fölös trietil-amint ledesztilláljuk. 22. példa 3-(3-Klór-fenoxi)-N-(2-dimetil-amíno-etil)-pirroiidin-l-karboxamid-monooxalát 13 g (0,05 mól) 3-(3-klór-fenoxi)-pirrolidin-l-karbonsav-klorid 100 ml kloroformmal készült oldatához keverés közben hozzácsepegtetünk 8,8 g (0,1 mól) N,N-dimetil-etilén-diamint, és az elegyet 18 órán át keverjük. Utána rázótölcsérben kétszer 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott, 14 g súlyú sötét színű olajat feloldjuk 50 ml izopropanolban és hozzáadjuk 2,5 g oxálsav-dihidrát 50 ml izopropanollal készült oldatát. Ezután az oldathoz zavarosodásig diizopropil-étert adunk, a zavaros oldatot felmelegítjük, majd az így kapott tiszta oldatot éjszakán át állni hagyjuk. Ily módon a termék kikristályosodik, súlya: 7,5 g (hozam: 47%), op.: 78,5-83°C. Analízis a C,5FI22C1N302-C2I-1204 képlet alapján: számított C 50,81; H 6,02; N 10,46; talált C 50,98; H 5,96; N 10,14. 23. példa 3-(2,6-Diklór-fenoxi)-N-(3-dimetil-amino-propil)-pirrolidin-l-karboxamid, ciklohexil-amin-N-szu4fonsavas só 11,8 g (0,04 mól) 3- (2,6-diklór-fenoxi) -pirrolidinU-karbonsav-klorid, 5,5 g kálium-karbonát és 50 ml kloroform elegyét keverés közben, jég hozzáadásával 0-5°C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez egyszerre hozzáadunk 4,08 g (0,04 mól) N,N-dimetil-l,3-propilén-diamint, majd a reakcióelegyet 20 órán át keverjük. Utána a kloroformos részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk,és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott, 15,2 g súlyú, sárga színű olajat feloldjuk kloroformban és 125 g Florisillel kezeljük, majd a Florisilt kiszűrjük, kloroformmal, ezután acetonnal és végül metanollal kimossuk. Az acetonos mosófolyadékból 4 g sárga olajat, a metanolos mosófolyadékból pedig 5 g, a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint (futtató elegy: metanol és kloroform 2:98 arányú elegye) az acetonból elkülönített olajjal azonos, ugyancsak olajos terméket kapunk. E termék egy részletét izopropanolos oldatban ciklohexil-amin-N-szulfonsavas sóvá (hexamáttá) alakítjuk, majd az oldat térfogatát nitrogén atmoszférában addig csökkentjük, amíg tejszerű elegyet nem kapunk. Ezt az elegyet három hétig állni hagyva, a termék elkezd kikristályosodni. A többi olajat hasonló módon, 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
