193719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiaritmiás hatású ariloxi-N- (amino-alkil)-1-pirrolidin- és piperidin-karboxamidok előállítására
193719 hexamáttá alakítjuk. E sókat egyesítjük, és izopropanol és diizopropil-éter 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában 7,5 g terméket kapunk, op.: 146-147°C. Analízis a C|6H23C12N302.C6HUNHS03H képlet alapján: számított C 48,98; H 6,73; N 10,38; talált C 48,99; H 6,77; N 10,34. 24. példa 3-(2,3-Diklór-fenoxi)-N-(2-dimetil-amino-etil )-pirrolidin-l-karboxamid 11.8 g (0,04 mól) 3-(2,3-diklór-íenoxi)-pírról id in - t - karbonsav-klórid 50 ml kloroformmal készült oldatát jeges fürdőben, 5°C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 25 g jeget, 5,52 g kálium-karbonátot, és végül 3,87 g (0,044 mól) N,N-dimetil-etilén-diamint. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük, majd úgy dolgozzuk fel, hogy további vizet adunk hozzá, és ezután a szerves részt elválasztjuk. A kloroformos oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott, sötét borostyánsárga színű olaj (súlya: 14 g) állás közben megszilárdul. A nyerstermék vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata (futtató elegy: metanol és kloroform 1:9 arányú elegye) három foltot mutat. Ezért ezt a nyersterméket 50 g Florisilen kromatografáljuk. Az oszlopot kloroformmal eluálva először egy sötét színű frakciót kapunk, ezt elöntjük, majd a termék fő részét egy 50 g Florisi 1 le töltött oszlopon újra kromatografáljuk. Az oszlopot 200 ml metanollal mossuk, és a két frakciót (a kloroformos és metanolos frakciót) egyesítjük, majd az oldószereket egy forgórendszerű desztilláló készüléken ledesztilláljuk. Ily módon világos borostyánsárga színű olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul. Ezt a terméket diizopropi 1 -éterből átkristályosítva drapp színű, kristályos terméket kapunk, súlya: 4,5 g (hozam: 34%), op.: 94-95°C. Analízis a C15H2!C12N3C>2 képlet alapján: számított C 52,Ó3; H 6,11; N 12,14; talált C 52,21; H 6,14; N 12,05. 25. példa 3-(2,3-Diklór-fenoxi)-N-(3-dimetil-amino--propil)-pirrolidin-l-karboxamid-hidroklorid-dihidrát 11.8 g (0,04 mól) 3-(2,3-diklór-fenoxi)-pirrolidin-l-karbonsav-klorid 50 ml kloroformmal készült oldatát jeges fürdőben, 5°C hőmérsékleten keverjük, és hozzáadunk 25 g jeget, majd 5,52 g kálium-karbonátot, és ezután 4,05 g (0,044 mól) N,N-dimetil-l,3-propilén-diamint. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk és a szerves részt elválasztjuk. Ezután a szerves részt vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott, sötét boros17 10 tyánsárga színű, 15,2 g súlyú olajat dietil-éteres sósav-oldat segítségével sósavas sóvá alakítjuk. Ezt a sót először dietil-éterrel, majd acetonnal eldörzsölve, szürkés színű terméket kapunk, amelynek súlya 17 g, ez a termék nedvszívó. E nyersterméket izopropanol és diizopropil-éter elegyéből, aktívszén felhasználásával kétszer átkristályosítva, szürke színű, porszerű terméket kapunk, súlya: 7,6 g (hozam: 49%), op.: 145-148°C (gázfejlődés közben bomlik). A szilárd terméket, az anyalúgot és mosófolyadékokat egyesítjük, és 3 normál nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Az elegy feldolgozása útján 7 g szabad bázist kapunk. E bázis a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint két foltból áll. Ezt a nyersterméket 200 g Florisilen kromatografáljuk. A terméket gradiens-elúcióval oldjuk le az oszlopról, e célból először benzolt, majd növekvő mennyiségű acetont tartalmazó benzolt, és végül tiszta acetont használunk. A benzollal és benzol és aceton elegyével végzett elúció útján először a kevésbé poláros szenynyezést kapjuk, majd tiszta acetonnal a kívánt terméket. Az acetonos frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, ily módon halványsárga színű, olajos, 3,5 g súlyú terméket kapunk. Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, és a sót izopropanol és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon fehér színű, szemcsés szilárd anyag formájában 4 g terméket kapunk, op.: 130-142°C; ezt a terméket 64 órán át, 78°C hőmérsékleten, nagymértékben csökkentett nyomáson szárítva op.-ja 145-148°C-ra emelkedik (gázfejlődés közben bomlik). Analízis a C16H23C12N302.HC1.2H20 képlet alapján: számított C 44,41; H 6,52; N9,71; talált C 44,08; H 5,80; N 9,55. 26. példa 3-(3-Klór-fenoxi)-N-(3-dimetil-amino-propil)-pÍrrolidin-l-karboxamid 13 g (0,05 mól) 3-(3-klór-fenoxi)-pirrolidin-1 -karbonsav-klorid 100 ml kloroformmal készült oldatát 5 percig 0°C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 25 g jeget, majd 12,8 g nátrium-karbonátot és végül 5,62 g (0,055 mól) N,N-dimetil-l,3-propilén-diamint. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 72 órán át keverjük. Utána vízzel hígítjuk, és a szerves részt elválasztjuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, majd 50 ml 3 normál sósavval és utána kétszer 25 ml vízzel kirázzuk. A sósavas részt és az utolsó két mosóvizet egyesítjük, és a vizes elegy pH- ját 3 normál nátrium-hidroxiddal semlegesre állítjuk. Ezután háromszor 30 ml kloroformmal kirázzuk, a kloroformos részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott, 13,2 g súlyú, sötét színű olajat szabad bázissá alakítjuk, aktívszénnel derítjük és 25 g szilikagélen kromatografáljuk. Kloroformos elúció útján sötét narancssárga színű olajat kapunk. 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
