193719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiaritmiás hatású ariloxi-N- (amino-alkil)-1-pirrolidin- és piperidin-karboxamidok előállítására
193719 14 jeges vízzel hígítjuk. A benzolos részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláijuk. Az ily módon kapott, 27 g súlyú, olajos terméket 30-60°C forrpontú petroléterrel forrón eldörzsöljük, és az elegyet éjszakán át keverjük. Utána a petrolétert leöntjük, és az olajat friss petroléterrel újra eldörzsöljük. Ezt az újabb oldószert leöntve, 20 g olajos nyersterméket kapunk. 12. példa 3-Fenoxi-pirrolidin-l-karbonsav-klorid 9,5 g (0,097 mól) foszgén 200 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában 45 perc alatt hozzácsepegtetjük 30,2 g (0,88 mól) 1-benzil-3-fenoxi-pirrolidin 100 ml diklór-metánnal készült oldatát. Utána az elegyet további 20 percig keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A 31,9 g súlyú, olajos maradékot 30-60°C forrpontú petroléterrel forrón eldörzsöljük, majd az elegyet lehűtjük. Az oldószert leöntjük, és a petroléteres eldörzsölést még háromszor megismételjük. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az olajos termék nyomokban benzil-kloridot tartalmaz. 13. példa 3- [(2,3-Dihidro-l H-indén-5-il)-oxi] pírrólidin-l -karbonsav-klorid A 6. példában leírt módon eljárva, és 1- -benzil-3- (indán-5-il Joxi) - pírról id int foszgénnel reagáltatva.és a terméket az ott leírt módon elkülönítve, a cím szerinti vegyülethez jutunk. 14. példa 3- [3-(2-Naftiloxi)] -pirrolidin-l-karbonsav-klorid A 7. példában leírt módon eljárva, és I-benzil-3- (2-naftiloxi) -pírról id int foszgénnel reagáltatva, és a terméket az ott leírt módon elkülönítve, a cím szerinti vegyülethez jutunk. 15. példa (a-d) Az 1. példában leírt módon eljárva, és 1- - ben z i I-3- (3-metil-fenoxi) -pírról id in helyett: 1 -benzil-3- (3-etil-fenoxi) -pirrolidint, l-benzil-3- [3-(trifluor-metil)-fenoxi] -pirrolidint, 1 - benzil-3- [4- (trifluor-metil) -fenoxi] - pirrolidint, vagy l-benzil-3- (4-klór-fenoxi) -pirrolidint használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket: a) 3-(3-etil-fenoxi)-pirrolidin-1 -karbonsav-klorid, b) 3- [3-trifluor-metil) -fenoxi] - pírrólidin-1 -karbonsav-klorid, c) 3- [4-(trífluor-metil)-fenoxi] -pirrolidin-1-karbonsav-klorid, és d) 3- (4-klór-fenoxi) -pirrolidin-1 - karbonsav-klorid. 13 16. példa 3- (3,4-Diklór-fenoxi)-piperidin-l-karbonsav-klorid 8 g (0,085 mól) foszgén 100 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában, 5°C hőmérsékleten lassan hozzáadjuk 27,1 g (0,081 mól) 1-benzil-3-(3,4-diklór-fenoxi)-piperidin 50 ml diklór-metánnal készült oldatát. Utána hagyjuk az elegyet 2 óra alatt szobahőmérsékletre melegedni, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott, világos színű olajat hexánnal eldörzsöljük. A hexános oldatból finom eloszlású, fehér színű csapadék formájában 1,6 g kiindulási anyagot szűrünk ki. Az olajos maradékot a benzil-klorid eltávolítása céljából hexánnal többször eldörzsöljük, majd feloldjuk 200 ml benzolban,és az oldathoz hozzáadunk 50 ml piridint. Az elegyet éjszakán át keverjük, és a benzil-kloriddal képződött, kevés kvaterner sót kiszűrjük. Az oldatban lévő, cím szerinti vegyületet a 35. példában leírt módon használjuk fel. 17. példa 4- (3,4-Diklór-fenoxi)-piperidin-l -karbonsav-klorid 16 g (0,16 mól) foszgén 200 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában, 15°C hőmérsékleten, 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 47,2 g (0,14 mól) 1-benzil-4-(3,4-diklór-fenoxi)-piperidin 100 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet további 1 órán át keverjük, majd az oldószert forgórendszerű desztilláló készüléken ledesztilláljuk. A maradékként kapott, világos színű olajat feloldjuk diizopropil-éterben, és a kis mennyiségű oldatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük,és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 100-100 ml hexánnal négyszer eldörzsöljük, az oldószert minden esetben lehűtés után leöntjük. Az olajos maradékot (súlya: 37 g, hozam: 86%) 10 ml trietil-aminnal kezeljük, amely az adott esetben jelenlévő fölös benzil-kloridot kvaternerezi (és kicsapja). 18. példa Az 1. példában leírt módon eljárva, és az I -benzil-3- (3-metil-fenoxi)-pirrolidin helyett: 1 -benzil-3- (2-metil-fenoxi) -pirrolidint, 1 -benzil-3- (2-etoxi-fenoxi) -pirrolidint, l-benzil-3- (4-metoxi-fenoxi) - pirrolidint, 1 -benzil-3- (4-fluor-fenoxi) -pirrolidint, 1 -benzil-3- (3,5-dimetil-fenoxi) -pirrolidint, 1 -benzil-3- (3-metoxi-fenoxi) -pirrolidint, 1 -benzil-3- (4-klór-fenoxi) -pirrolidint, 1 -benzil-3- (4-bróm-fenoxi) -pirrolidint, és l-benzil-3- (3,5-dimetoxi-fenoxi) -pirrolidint használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket: a) 3-(2-metil-fenoxi)-pirrolidin-1-karbonsav-klorid, b) 3- (2-etoxi-fenoxi) -pirrolidin -1 - karbonsav-klorid. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
