193719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiaritmiás hatású ariloxi-N- (amino-alkil)-1-pirrolidin- és piperidin-karboxamidok előállítására
193719 utóbbi esetben egy további bázist alkalmazunk, és a reakciót jeges víz jelenlétében végezzük. Abban az esetben, ha a (XIII) általános képletben R jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor R1 és R2 jelentésének hidrogénatomtól eltérőnek kell lennie, vagy pedig R jelentésének azonosnak kell lennie R1 jelentésével, és ugyanakkor R2 jelentése hidrogénatom. B) módszer (B-reakcióvázlat) A kiindulási (XIV) általános képletű vegyületek előállítását lásd a 3.577.432. számú amerikai szabadalmi leírásban, továbbá Journal of Medicinal Chemistry, 1974, 17, No. 9, 1000-1008 irodalmi helyen. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 és R2 jelentése egyaránt hidrogénatom, az A) vagy B) módszerrel állíthatjuk elő, mégpedig oly módon, hogy az A) módszer utolsó reakciólépésében olyan (XIII) általános képletű vegyületet használunk, ahol -NR'R2 jelentése ftálimidocsoport, vagy pedig a B) módszerben olyan (XV) általános képletű vegyületet használunk, ahol -NR'R2 jelentése ftálimidocsoport, majd az így kapott termékeket hidrazin-hidráttal reagáltatjuk. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R' jelentése hidrogénatom és R2 jelentése metilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 és R2 jelentése egyaránt hidrogénatom, először ortohangyasav-trietil-észterrel, majd a terméket nátrium-bórhidriddel reagáltatjuk. E reakció általános változata szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a B) módszerben olyan (XV) általános képletű reagenst használunk, ahol R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és R2 jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport, és az így kapott vegyületet elhidrolizáljuk. A köztitermékek előállításához használt és az alábbiakban felsorolt kiindulási anyagok előállítását és fizikai állandóit a 3.577.432 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti: l-benzil-3-fenoxi-pirroIidin-fumarát, 1 -berizil-3- (3-trifluor-metil-fenoxi) -pirrolidin-hidroklorid, l-benzil-3-(2-metoxi-fenoxi)-pirro)idin (szabad bázis), l-benzil-3- (3-klór-fenoxi) - pírról id in-hidroklorid, I -benzil-3- (2-metil-fenoxi) -pirrolidin-maleát, l-benzil-3- (2-etoxi-fenoxi) -pirrolidin-maleát, 1 -benzil-3- (4-metoxi-fenoxi) -pirrolidin-maleát, I -benzil-3- (4-fluor-fenoxi) -pirrolidin-hidroklorid, I-benzil-3- (3,5-dimetil-fenoxi ) - pírrólidin-hidroklorid, 7 l-benzil-3- (3-metoxi-fenoxi) - pirrolidin-maleát, I -benzil-3- (4-klór-fenoxi) -pírról idin-hid roklorid, 1 -benzil-3- (4-bróm-fenoxi) -pírról id in-hid - roklorid, további ilyen kiindulási vegyületeket lásd: J. Med. Chem., 1974, 17, No. 9., 1000-1008 irodalmi helyen. 1 -benzil-3- (3,5-dimet il-fenóxi) -pírról idin - -hidroklorid, l-benzil-4-fenoxi-pirrolidin (szabad bázis), 1 -benzil-4-(4-bróm-fenoxi ) -piperidm-hid roklorid, l-benzil-4- (3-trifluor-metil-fenoxi) -piperidin-hidroklorid, l-benzil-4 - (4-trífluor-metil-fenoxi) -piperidin-hidroklorid. Továbbá, az alább felsorolt kiindulási anyagokat az említett szabadalmi leírásban és közleményben ismertetett módszerekkel állítjuk elő, ezek kémiai analízise megfelel a vártnak, az alábbiakban megadjuk ezek olvadáspontját is: l-benzil-3- (3-metil-fenoxi)-pirrolidin-fumarát (olajos nyerstermék), I -benzil-3- (3-klór-4-fluor-fenoxi) -pirrolidin-monohidroklorid, op.: 160,5-161°C. 1-benzil-3- (3-trifluor-metil-fenoxi) -pirrolidin-monohidroklorid, op.: I65-166°C, l-benzil-3- (3,4-diklór-fenoxi)-pirrolidin-monohidroklorid, op.: 168,5-I69°C. 1 - benzil-3- [ (2,3-dihidro -1 H-indén-4-il ) - -oxi] -pirrolidin-monooxalát, op.: 170- -17I°C, 1 -benzil-3- ( 1 -naftiloxi) - 1-pirrolidin (szabad bázis, olajos nyerstermék formájában), l-benzil-3- (3-bróm-fenoxi) -pírról idin-hidroklorid, op.: 123-I24°C, 1 -benzil-3- (3,5-diklór-fenoxi) - pírról idin - -hidroklorid, op.: l75-177°C-on zsugorodik, és 179°C-on tiszta sárga olvadékká alakul, 1 - benzil-3- (3,4-diklór-fenoxi) -piperid in - -hidroklorid, op.: 199-200°C, l - benzil-4- (3,4-diklór-fenoxi ) - piper idin-hidroklorid, op.: 233-237°C (szublimál), I -benzil-3- ( 1-naftiloxi) -pírról idin, I - benzil-3- (2,6-diklór-fenoxi ) - pírról idin-hidroklorid, op.: 171-172°C, l-benzil-3- (2,3-diklór-fenoxi) - pírról idin-hidroklorid, op.: 154 155°C. A fenti sókat úgy alakítjuk át a szabad bázisokká, hogy valamely alkalmas oldószer, például diklór-metán vagy benzol és egy vizes bázis kétfázisú elegyében megosztjuk őket, majd ha az oldat térfogatát csökkenteni kívánjuk, akkor a szerves oldószeres oldatról az oldószer egy részét ledesztilláljuk. Ha a szerves oldószert teljes egészében ledesztilláljuk, akkor a tiszta, szabad bázisokhoz jutunk. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. Az 1-21. és 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
