193719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiaritmiás hatású ariloxi-N- (amino-alkil)-1-pirrolidin- és piperidin-karboxamidok előállítására
193719 23. példa az ariloxi-pirrolidin-l-karbonsav-kloridok és ariloxi-piperidin-1 -karbonsav-kloridok előállítását szemlélteti. 1. példa 3-(3-Metil-fenoxi)-pirrolidin-l-karbonsav-klorid 9,5 g (0,097 mól) foszgén 100 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában hozzácsepegtetjük 23,84 g (0,088 mól) 1 -benzil-3-(3-metil-fenoxi)-pirrolidin 50 ml diklór-metánnal készült oldatát. A beadagolás után végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy az elegyben már nincs kiindulási pirrolidin-származék. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott olajat 30-60°C forrpontú petroléterrel eldörzsölve a benzil-kloridot eltávolítjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 14,4 g nyersterméket kapunk, amelynek egy részletét hexánból átkristályosítjuk. Analízis a C12Hl4CIN02 képlet alapján: számított C 60,13, H 5,89, N 5,84-, talált C 60,10, H 5,90, N 5,79. 2. példa 3-(2-Metoxi-fenoxi)-pirrolidin-1 -kar bonsav-klorid 60 ml 2 mólos, benzolos foszgén-oldathoz (0,11 mól) nitrogén atmoszférában, keverés közben hozzácsepegtetjük 29,3 g (0,1 mól) 1 -benzil-3-(2-metoxi-fenoxi)-pirrolidin 100 ml benzollal készült oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott olajat a benzil-klorid eltávolítása céljából 30-60°C forrpontú petroléterrel melegen eldörzsöljük és a petrolétert leöntjük. A harmadik ilyen eldörzsölés során az olajos termék megszilárdul, ily módon 19,65 g nyersterméket kapunk. A leöntött petroléteres oldatokból hűtés hatására további 4,8 g terméket kapunk, op.: 80-81°C. így az egyesített hozam 23,45 g (91,7%). Egy 1,25 g súlyú mintát 25 ml 30-60°C forrpontú petroléterből átkristályosítva finom, fehér színű, kristályos anyagot kapunk, op.: 80,5-82°C. A tisztított termék hozama e részlet alapján 22,6 g (88%). Analízis a C|2Hi4C1N03 képlet alapján: számított C 56,37, H 5,52, N 5,48; talált C 56,39, H 5,52, N 5,44. 3. példa 3-( 3-Klór-4-f luor-fenoxi)-pirrolidin-1-karbonsav-klorid 19,6 g (0,2 mól) foszgén benzolos oldatához (100 ml 2 mólos oldathoz) keverés közben, nitrogén alatt hozzácsepegtetjük 61,1 g (0,2 mól) 1-benzil-3-(3-klór-4-fluor-fenoxi)-pirrolidin 100 ml vízmentes benzollal készült oldatát. Utána az elegyet körülbelül két és fél napig keverjük, majd a szilárd részeket kiszűrjük. Ily módon sósavas só formájában 9 6 8 g kiindulási anyagot nyerünk vissza. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott olajat háromszor 100 ml 30-60°C forrpontú petroléterrel eldörzsöljük. Az olajos maradékról a petrolétert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon 46 g olajos maradékot kapunk, amely 5-10% benzil-kloridot tartalmaz. Az egyesített mosófolyadékokból állás közben 4 g kristályos termék válik ki. A termék hozama: 50 g (93%), op.: 63-65°C. Analízis a C1]Hl0CI2FNO2 képlet alapján: számított C 47,51, H 3,62, N 5,04; talált C 47,57, H 3,66, N 5,02. 4. példa 3-(3,4-Diklór-fenoxi)-pirrolidin-l-karbonsav-klorid 275 ml 2 mólos, benzolos foszgén-oldathoz (0,55 mól) keverés közben, nitrogén alatt hozzácsepegtetjük 0,5 mól 1-benzil-3-(3,4- -diklór-fenoxi)-pirrolidin 200 ml vízmentes benzollal készült oldatát. Az elegyet további félórán át keverjük, majd az oldatlan részeket kiszűrjük. Ily módon sósavas só formájában 10 g kiindulási pirrolidin-származékot nyerünk vissza. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott olajat négyszer, egyenként 200 ml 30-60°C forrpontú petroléterrel eldörzsöljük. Ily módon a melléktermékként keletkező benzil-kloridot legnagyobbrészt eltávolítjuk. A petroléteres mosófolyadékból hűtés hatására 6,5 g fehér színű, kristályos termék válik ki, ezt kiszűrjük. Az olajos maradékról a petrolétert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, ezután a termék kikristályosodik. A kristályos anyagot kiszűrjük és petroléterrel mossuk, ily módon 93 g barna színű anyagot kapunk. Ez utóbbi petroléteres szűrlet feldolgozása útján, további 17 g nyersterméket kapunk. A barna színű nyerstermék összhozama 116,5 g (70% ), op.: 79-84°C. A nyerstermék egy részletét 30-60°C forrpontú petroléterből átkristályosítva fehér színű, kristályos anyagot kapunk, op.: 79-84°C. Analízis a CnH|0Cl3NO2 képlet alapján: számított C 44,85; H 3,42; N 4,76; talált C 45,10; H 3,45; N 4,87. 5. példa 3-(3,5-Diklór-fenoxi)-pirrolidin-l-karbonsav-klorid 200 ml 2 mólos, benzolos foszgén-oldathoz keverés közben, nitrogén atmoszférában 3 óra alatt hozzácsepegtetjük 115 g (0,358 mól) 1 -benzil-3- (3,5-diklór-fenoxi) -pirrolidin 100 ml benzollal készült oldatát. Az így kapott elegyről az oldószert forgórendszerű desztilláló készüléken ledesztillálva, olajos maradékot kapunk. Ez utóbbit 30-60°C forrpontú petroléterrel forralva háromszor eldörzsöljük, az oldószert minden esetben leöntjük. Az olajos maradék lehűlés közben kikristályosodik. Ezt a szilárd terméket feloldjuk benzolban, az oldatot megszűrjük, aktívszénnel derítjük 10 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65
