193712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-szubsztituált-pirimido-[6,1a]-izokinolin származékok előállítására
193712 A találmány új I általános képletű pirimido [6,1-a] izokinolinok, és azok savaddíciós sói, előállítási eljárására vonatkozik. Az I általános képletben R1 és R2 jelentése 1—2 szénatomos alkoxicsoport, R3 jelentése 1—7 szénatomos alkilcsoport, 3—7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 1—4 szénatomos alkil-, hidroxi-, vagy amino-csoporttal vagy legfeljebb három 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport, naftilcsoport, adott esetben a fenilcsoporton legfeljebb két 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(1—4 szénatomos)-alkilcsoport, vagy piridilcsoport. Ismert, hogy l-ciánmetil-3,4-dihidro-izokinolinokból formaldehiddel és valamely aminnal 3N-helyettesített vagy helyettesítetlen 1- -ciano-pirimido [6,1-a] izokinolin származékok állíthatók elő. (Harsányi K, Kiss P, Korbonits D.: J. Met. Chem. 10, 435 (1973)). A fenti pirimido[6,l-a]izokinolin származékoknak szívre és keringésre kedvező hatásaik vannak (Kiss P, Pálosi E. Szegi J, Szentmiklósi J.: 7th Int. Symp. on Medicinal Chemistry Torremolinos/Spain 1980. Abstract Pester 71.) l-Ciánmetil-3,4-dihidro-izokinolin származékokból kiindulva a Hoechst cég kutatói pirimido [6,1-a] izokinolin-4-on származékokat állítottak elő (862.785 sz. belga, 1.597. 717 sz. angol, 2720085 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírások), melyeknek ugyancsak kedvező szivkeringési hatásairól számoltak be (Láb; B; D’Sa A Dornauer H; De Souza NJ 33th Int. Pharm. Congress, Jaipur, 1981.) Mindkét szintézis-módszer hátránya, hogy a helyettesítők a molekula 4-helyzetű szén atomján konstansok. Az első módszernél -CH csoportot, a másodiknál =CO csoportot alkot a 4-helyzetű szénatom. Olyan új szintézismódszer kidolgozására törekedtünk, amelynél a pirimido [6,1-a] izokinolin gyűrűrendszer 4-helyzetű szénatomjának a helyettesítője változtatható. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti I általános képletű vegyületek igen egyszerű módon, nagy tisztaságban, kitűnő hozammal állíthatók elő oly módon, hogy valamely II általános képletű vegyületet vagy sóját — a képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott és R3 jelentése a fent megadott, vagy benziloxi- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport — redukálunk és a keletkező III általános képletű vegyületet — a képletben R', R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott — izolálás után vagy izolálás nélkül dehidratáljuk. A II általános képletű vegyületek a 167 240 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a II általános képletű vegyületeket szerves oldószeres vagy vizes-szerves oldószeres vagy vizes közegben, katalitikus hidrogénezéssel vagy nascens hidrogénezéssel redukáljuk. 2 1 Katalitikus hidrogénezésnél katalizátorként nemesfém katalizátort, előnyösen palládiumot, vagy aktivált nem-nemesfém katalizátort, előnyösen Raney-Nikkelt alkalmazhatunk. Oldószerként vagy hígítószerként vizet, szerves oldószereket előnyösen metanolt, etanolt, etilacetátot, dioxánt vagy víz-szerves oldószer elegyet alkalmazhatunk. A II általános képletű vegyületeket bázis vagy só formájában alkalmazhatjuk. Amennyiben a II általános képletű vegyület sójából indulunk ki a III általános képletű vegyület dehidratációja spontán lejátszódik. Eljárhatunk oly módon is, hogy a II általános képletű vegyületek bázisainak oldatát megsavanyítjuk, azaz a reduktív kondenzációt savas közegben végezzük el. A savanyítást előnyösen vizes szervetlen savakkal (sósav, kénsav) vagy szerves savakkal (ecetsav, hangyasav) végezhetjük el. Az I általános képletű vegyületek igen előnyösen képezhetők a II általános képletű vegyületek etanolos oldatainak vizes-sósavas savanyítása után 20—25°C-on, atmoszférikus nyomáson, palládium/aktívszén katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel, amikor a katalizátortól való szűrés után az oldószer bepárlásával az I általános képletű vegyületek hidrokloridját kapjuk meg. Ha II általános képletű vegyületek redukcióját nascens hidrogénnel hajtjuk végre, előnyösen úgy járhatunk el, hogy a hidrogént valamely alkalmas fém (cink, ón, vas) és vizes sav reakciójával fejlesztjük. Savként sósav, kénsav, ecetsav alkalmazható, előnyösen vizes vagy vizes-szerves előnyösen vizes etanolos közegben. Az I általános képletű vegyületek kísérleti állatokon végzett vizsgálatok alapján jelentős farmakodinamiás hatásokkal rendelkeznek. Nyúl kísérletek alapján a vazopreszszinnel kiváltott koronária elégtelenség kivédésében (EKG T-hullám elevatio) a vegyületeknek jelentős antianginás hatásuk van; különösen azok a vegyületek hatékonyak, melyeknél R3 jelentése fenil-, helyettesített fenil-, fenilalkil-, helyettesített fenilalkil vagy piridil csoport, különösen kiemelkedő hatásúak az R3 helyén fenil-, illetve piridilcsoportot tartalmazó vegyületek. Kutyákon végzett vizsgálatok szerint már 0,5—1,0 mg/kg i.v. dózisban e vegyületek jelentősen fokozzák a bal szívkamra kontraktilitását, javítják a szív perc/térfogat munkáját, csökkentik a koronária ellenállást, tehát javítják a vérátáramlást. Macska kísérletek alapján a vegyületek antiaritmiás hatása is jelentős; emellett tartósan csökkentik a koronária ellenállást, tehát javítják a véráramlást. Macska kísérletek alapján a vegyületek antiaritmiás hatása is jelentős; emellett tartósan csökkentik a vérnyomást. Az izolált nyúl-szívén végzett vizsgá-latok alapján a vegyületek kedvező hatásaiban jelentős szerepe van a direkt szívhatásnak. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
