193712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-szubsztituált-pirimido-[6,1a]-izokinolin származékok előállítására
193712 Figyelemreméltó hatásuk van e vegyületeknek a humán vérben ADP-vel és arachidonsavval kiváltott platelet-aggregáció gátlásában is. Fentiek alapján az I általános képletíi vegyületek a humán terápiában szív-keringés betegségek gyógyítására kedvezően felhasználhatok. A találmányunk szerinti I általános képlett! vegyületeket és sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és nem toxikus, inert, gyógyászatiig alkalmas szerves- vagy szervetlen hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítményeket szilárd, pl. tabletta, filmbevonatú tabletta, drazsé, enteroszolvens drazsé, pirula, kapszula vagy folyékony, pl. szuszpenzió, oldat vagy emulzió alakban készíthetjük ki. Hordozóanyagként pl. talkumot, keményítőt, zselatint, vizet, polia 1 kilénglikolokat stb. alkalmazhatunk. A készítmények adott esetben más segédanyagokat, pl. nedvesítő-, vagy emulgeáló- vagy szuszpendálószereket, az ozmózisnyomás változását elősegítő sókat és puffereket, szétesést elősegítő anyagokat és/vagy további gyógyászatiig is hatásos anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy eljárásunkat a példákra korlátoznánk. Példák Kiindulási anyag előállítása 1—24. példa. 0,075 mól a-N-[2-(3,4-dialkoxi- fen i 1 )-éti 1 - 1] - karbamoil - acetamidoxim (167240 sz. magyar szabadalmi leírás) 300 ml vízmentes etanolos oldatához 0,15 mól R3C02C2H5 általános képletü etil-karboxilátot és 1,73 g fém nátriumból és 75 ml vízmentes etanolból készített 0,075 mól nátriumetilátot adunk. Az elegyet 6 órán át visszacsepegő hűtővel forraljuk.Lehűtés után az alkoholt ledesztilláljuk, a maradékot vízzel eldörzsölve leszivatjuk, vízzel kimossuk, megszárítjuk, majd etanolból kristályosítjuk. Az így kapott 3- [N-2- (3,4-dia 1 koxi-feni 1 )-éti 1 -1 ] -karbamoil-metil-5-helyettesített-l ,2,4-oxadiazolok olvadáspontjait az 1. táblázat tartalmazza (IV általános képletű vegyületek). 25—48. példák. Az a.) pont szerint előállított oxadiazol származékokból 0,06 mólt melegen feloldunk 200 ml kloroformban és forralás közben lassan hozzácsepegtetünk 0,36 mól foszfor-oxi-kloridot, majd az elegyet még három órán át forraljuk visszacsepegő hűtővel. Az oldószert és a fölös foszfor-oxi-kloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, 25%-os ammónium-hidroxid oldattal óvatosan meglúgosítjuk, vízzel az oldatot kimossuk, majd vízmentes magnéziumszulfátos szárítás után az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A kapott II képletű vegyületek olvadáspontjait, valamint az 3 etilacetátban képzett hidrokloridok olvadáspontjait a 2. sz. táblázat tartalmazza. 49. példa. 3,49 (0,01 mól) 3- [ (3,4-díhidro-6,7- -dimetoxi-izokinolin- 1-il) -metil] -5-fenil-1,2,4- -oxadiazol és 350 ml etanol, 10 ml 10%-os vizes sósavoldat és 0,5 g 8%-os aktívszenes palládium elegyet 20°C-on atmoszférikus nyomáson keverés közben hidrogénezzük. A hidrogénezés 1 mól ekvivalens hidrogéngáz felvétele után megáll. Az elegyet leszűrjük, etanolla! utánamossuk, a katalizátort és csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A maradék kristályt (mely 100%-os nyeredékkel jön ki) vízből átkristályosítva 3,28 g 9,IO-dimetoxi-4-feni!-6,7-dihidro-2H-2-imino-pirimido [6,1 - a] izokinolin-hidroklorid-monohidrátot kapunk, olvadáspont: 231—232°C. 50—73. példák. Általános eljárás az I általános képletű vegyületek előállítására. 0,01 mól II általános képletű 3- [(3,4- - d ihid ro-6,7-diai koxi - i zoki no lin-l-il)-metil[ -5- -helyettesített-1,2,4-oxadiazolt a súlyának megfelelő százszoros etanol, 10 ml 10%-os vizes sósav, 0,5 g 8%-os aktívszenes palládium elegyében szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk. Szűrés után a maradékot vízből, vizes etanolból, vagy etanolból kristályosítjuk, így az I általános képletű vegyületek hidroklóridjait nyerjük. A kapott vegyületek olvadáspontjait a 3. táblázat tartalmazza. 74. példa.7,86 g (0,02 mól) 3- [ (3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolin-1 -il ) -metil] -5- (4-metil-fenil)-l,2,4-oxadiazolt 300 ml dioxánban 2 g Raney-Nikkel katalizátorral 25°C-on 2,5 atmoszféra túlnyomáson hidrogénezzük. A katalizátortól leszűrt oldatot bepároljuk, derítjük aktívszénnel, a maradékot 200 ml 2%-os sósavoldattal felforraljuk. Lehűlésre 7,1 g 9,10-dimetoxi-4-(4-metilfenil) -6,7-dihidro-2H-2-imino-pirimido [6,1 -a] izokinolin-hidroklorid-monohidrátot kapunk. O.p.: 258°C (b) 75. példa.4,2 g vasporra 0,8 g 5 n sósavat csepegtetünk, az erős pezsgés megszűntéig keverjük, majd 10 ml vízzel félóráig forraljuk az elegyet. 15 ml víz hozzáadása után keverés közben 65°C-on 5,74 g (0,02 mól) 3- [(3,4- -dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolin-1 - il ) - metil ] - -5-metil-l,2,4-oxadiazolt és 40 ml etanolt adunk az elegyhez. 15 percig keverés közben forraljuk, majd leszivatjuk és 20 ml etanollal mossuk a csapadékot. A kikristályosodó 9,10- -dimetoxi-4-metil-6,7-dihidro-2H-2-imino-pirimido [6,1 - a] izokinolin-hid rok lórid súlya 5,77 g, o.p. 274—275°C. Az olvadási pont 96%-os etanolos kristályosításra 277—278°C-ra emelkedik. 76. példa. 3,49 g 3-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-izokinolin-l-il-metil-5-fenil-l,2,4-oxadiazol 300 cm3 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
