193708. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-helyettesített prosztaglandinok furil-származékainak előállítására

193703

ta-formil-3alfa-hidroxi-5alfa-acetoxi-ciklopentánból kiindulva a megfelelő l3E-9alfa, 1 lalfa-dihidroxi-15-oxo- 16S-metil -18,19,20- -trinor-17- (5’-metil-2’-fúri 1) -proszta-13-énsav-metil-észter-9-acetátot kapunk, illetőleg 1 alfa- [7’- (metoxi-karbonil) - hex-5’ (Z) -enil] - -2beta-formil-5alfa-acetoxi-ciklopentánból és 1 alfa- [7’- (metoxi-karbonil) -hexil] -2beta-formil-5alfa-acetoxi-ciklopentánból kiindulva 5Z,13E-9alfa-hidroxi-l5-oxo-16S-metil-18,19, 20-trinor-17- (5’-metil-2’-íuril ) -proszta-5,13- -diénsav-metilészter-9-acetátot, ill. 13E-9alfa-hidroxi-15-oxo-16S-metil-18,19,20-trinor-l 7-- (5’-metil-2’-furil) -proszta - 13-énsav-metil - -észter-9-acetátot állítunk elő.

2. példa

1,26 g 5Z,13E-9alfa,l lalfa-dihidroxi-15- -oxo- 16S-metil- 18,19,20-trinor-17- ( 5’-met il-2’-furil)-proszta-5,13-diénsav-metilészter-9-acetátot 25 ml metanolban oldunk, és ezt az oldatot hozzácsepegtetjük, kevertetés közben, külső hűtőfűrdő alkalmazásával —30°C- ra hűtött metanolos NaBH4 oldathoz (0,315 g és 30 ml-ben).

A hőmérsékletet az adagolás befejezése után még 20 percen át —25°C és —30°C között tartjuk.

Ezután az oldatot ecetsavval semlegesítjük,és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni.

Az oldatot 50 ml etil-acetáttal hígítjuk és sóoldattal mossuk, majd az oldószert desztillátással eltávolítjuk. A nyers epimer-keveréket, amely az 5Z,13E-9alía,l 1 alfa, 15(RS) - -tr ih id roxi- 16S -met il - 18,19,20-trinor-17 - (5’-metil-2’-furil) - proszta-5,13-diénsav-met il - észter-9-acetátot tartalmazza, szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítással felbontjuk a 15S és 15R epimerre, 9:1 etil-ace.tát: :n-hexán mint eluálószer alkalmazásával. 0,49 g 5Z,13E-9alfa,l 1 alfa, 15S-trihidroxi-16S-metil -18,19,20-trinor-17- (5’-metil-2’-furil ) - -proszta-5,13-diénsav-metilészter-9-acetátot

— [alfa] = —32,7° (C=l, CHC13) — és 0,51 g megfelelő 15R-epimert, az 5Z,13E-9alfa,l 1 alfa, 15R-tr ihi drox i- 16S-metil-18,19, 20-trinor-17- (5’-metil-2’-furil) - proszta-5,13- -diénsav-metilészter-9-acetátot kapjuk, [alfa] = —9,8° (C=l, CHCI3).

3. példa

0,25 g 5Z,13E-9alfa,l 1 alfa,15S-trihidroxi-16S-metil- 18,19,20-trinor-17- (5’-metil-2’-furil) -proszta-5.13-d iénsav-met i lészter-9-acetátot 10 ml metanolban oldunk, és az oldatot kevertetés közben 0,10 ml lítium-hidroxid 1 ml vízzel elkészített oldatával kezeljük.

Az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 10%-os vizes NaH2P04 oldattal pH 6,2-re állítjuk be, etil-acetáttal extraháljuk, sóoldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 0,22 g 5Z,13E-9alfa,l 1 alfa, 15S-t rihid roxi-16S-metil - -18,19,20-trinor-! 7- (5’-metil-2’-furil) -proszta-5,13-diénsavat kapunk. [alfa]D= +26,8° (C=l, etanol).

17

Az előbbi eljárás szerint, 5Z,l3E-9alfa,l 1 aI- fa, 15R-t rihid roxi-16S-metil -18,19,20-trinor-17-- (5’-met il -2’-furil) - proszta-5,13-diénsav-metil-észter-9-acetátból kiindulva tiszta 5Z.13E- 9al fa, 1 1 alfa, 15R-t rihid roxi-16S-met il-18,19,20-trinor-'! 7- (5’-metil-2’-f úri 1) -proszta-5,13-diénsavat kapunk, [alfa]D=5,5° (C=l, etanol)

Hasonló eljárással a következő vegyieteket állítjuk elő; az [alfa]d értékek C=1 koncentrációra, etanolban, vonatkoznak:

5Z,13E-9alfa,l 1 alfa, 15S-t rihid roxi -16 S - -metil-18,19,20-trinor-17-(2’-furil) - proszta-5,13-diénsav, [alfa]D = +28,2°;

5Z, 13E-9alfa, 1 1 alfa, 15S-trihidroxi-16S-- metil-18,19,20-trinor-17- (3’-f úri 1 ) -proszta-5,- 13-diénsav, [alfa]D = +27,5°;

5Z, 13E-9alfa, 1 1 alfa, 15S-t rihid roxi -16S- etil-18,19,20-trinor-17- (2’-furiI) -proszta-5,13- -diénsav, [aIfa]d = +29°;

5Z, 13E-9a lia, I 1 a 1 f a, 1 5S-t rihid roxi - 16S-etil-18,19,20-trinor-1 7- (3’-furil ) -proszta-45, 13-diénsav, [aIfa]d = +24,8°;

5Z,13E-9alfa,l 1 a ! f a, 15S-trihidroxi - 16S-etil -18,19,20-trinor -1 7 - (5’-metil-2’-furil) - -proszta-5,13-diénsav, [a 1 f a ] d = +27°;

5Z, 13E-9alfa, 1 I alfa, 15S-trihidroxi - 16S-metil-18,19,20-trinor- 17-(5’-etil-2’-furil) - -proszta-5,13-diénsav, [al f a ] d = +13,6°;

valamint a megfelelő 16R-epimereket, különösen a következőket:

5Z,13E-9alfa,l lalfa,15S-trihidroxi - 16R-metil-18,19,20-trinor-17- ( 2 ’ - f u r i ! ) - proszta-5,13-diénsav, [alfaja = +30,6°;

5Z, 13E-9alfa, 1 1 a lfa, 15S-tr ihi d roxi-16R-metil-18,19,20-trinor-17- (3’-furil ) - proszta-5,13-diénsav, [a 1 fa]d = +31°,

valamint valamennyi fent megnevezett vegyület I5R-epimerjét.

4. példa

0,1 N CH3MgJ oldatot (dietil-éterben) belecsepegtetünk 0,86 g 5Z, 13E-9a!fa, 1 lalfa-dihidroxi-15-oxo-16S-metil-18,19,20-trinor-17- (2’-furil) - proszta-5,13-diénsav-trimetil-szilil-észter-9, i 1 - bisz (trimetil-szilií-éter) 15 ml vízmentes dietil-éterrel elkészített oldatába.

A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük, vizes ecetsavval kezeljük, majd telített vizes NH4C! oldattal mossuk, dietil-éterrel extraháljuk, vízzel mossuk és a szerves fázist végül szárítjuk, majd szárazra pároljuk.

A 15-epimer alkoholok nyers keverékét szilikagél oszlop-kromatográfia segítségével megbontjuk, eiuálószerként 90:10 metilén-klorid:etanol elegyet alkalmazva. 0,28 g tiszta 5Z,13E-9alfa,l lalfa,15S-trihidroxi-15,16S-dimeti 1 -18,19,20-trinor-17- (2'-furil ) - -proszta-5,13-diénsavat (a tetra-trimetil-szilil-származék tömegspektruma, M/e: 694, 605, 516, 427) és 0,21 g tiszta 5Z,13E-9alfa,l 1 alfa,- 15R-trihidroxi-15,16S -dimeti! -18,19,20-trinor-17- (2’-furil) -proszta-5,13-diénsavat (a tetra-trimet il-szilil-származék tömegspektruma, M/e: 694, 605, 516, 427; NMR (CDC13), delta,

18

11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65