193694. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7Ó-szubsztituált 3-oxo-17Ó-pregn-4-én-21,17-karbolakton-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
ta-dimetilén-3-oxo-17aifa-pregn-4-én-21,17- -karbolaktont nyerünk. Diklór-metán-dietil-éter-elegyből átkristáiyosítva a termék 288,2°C-on olvad. [alfa]D=-f206° (kloroformban); UV : epszilon232= 13 700 (metanolban). 4. 3,7 g 7alfa-cián-lalfa,2alfa;15béta,16béta-dimetilén-3-oxo-l 7alfa-pregn-4-én-21,17- -karbolakton 315 ml vízmentes toluollal készített oldatához argonatmoszférában, —40°O -on 37 ml 20%-os diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot adunk és — 40°C-on keverjük egy órán át. A reakcióelegyet keverés közben 200 ml nátrium-kálium-tartarát-oldathoz adjuk. Ezután etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékként 3,67 g 3béta,5’-dihidroxi-lalfa,2alfa; 15béta, 16béta-dimetilén-A2 * 4-spiro [androsztén-17béta,2’-perhidrofurán] -7alfa-karbaldehidet kapunk. 5. 3,67 g 3béta,5’-dihidroxi-lalfa,2alfa; 15béta,16béta-dimetilén-A4-spiro [androsztén- 17béta,2’-perhidrofurán] -7alfa-karbaIdehidet oldunk 150 ml acetonban és az oldathoz 11,5 ml Jones-reagenst adunk. A reakcióelegyet 1 rnl etanol hozzáadása után jeges vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd vákuumban bepároljuk. így 3,56 g 7alfa-karboxi-lalfa,2alfa; 15béta,16béta-dimetilén-3-oxo-17alía,pregn-4-én-21,17-karbolaktont kapunk. I. 7alía-karboxi-l alfa,2alfa;15alfa,16alfa-dimetilén-3-oxo-17alfa-pregn-4-én-21,17-karbolakton 1. 5,0 g l5alfa,16alfa-metilén-3-oxo-l7alfa-pregna-4,6-dién-2I,17-karbólaktont 50 ml dioxánban 5,0 g 2,3-diklór-5,6-dicíán-1,4-benzokinonnal keverünk, 3 órán át 100°C-on. A reakcióoldatot lehűtjük, a kiváló hidrokinont kiszűrjük és dioxánnal utánamossuk. A szíírletet vákuumban erősen bepároljuk. A maradékot dietil-éterben vesszük fel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen végzett kromatografálás után 3,46 g 15alfa, 16alfa-metilén-3-oxo-17a]fa-pregna-l,4,6-trién-21,17~ -karbolaktont nyerünk. UV : epszilon222=l 1 250, epszilon254 =9 1 40, epszilon299=l 1 500 (metanolban). 2. 8,8 g trimetil-szulfoxónium-jodidot 99 ml dimetil-szulfoxidban 1,39 g 55%-os ásványolajos nátrium-hidrid-szuszpenzióval reagáltatunk. A reakcióelegyet addig keverjük, míg tiszta oldatot nem nyerünk. Ezután argonatmoszférában 2,8 g 15alfa,16aIfa-metilén-3- -oxo-17a lfa-pregna-1,4,6-trién-21,17-karból a k* tont adunk hozzá és 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután jeges vízbe öntjük, 2 n kénsavval enyhén megsavanyítjuk és a kiváló csapadékot szűrjük. A szüredéket metilén-kloridban oldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. így 2,1 g 1 alfa,2alfa;15al-11 fa,16alfa-dimetilén-3-oxo- 17a lfa,pregna-4,6- -dién-21,17-karbolaktont nyerünk. UV : epszilon281=I9 500 (metanolban). 3. 1,5 g Ialfa,2alfa;l5alfa,l6alfa-dimetilén-3-oxo-17alfa-pregna-4,6-dién-21,17-karbolaktont 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban 8,2 ml 1,8 molos toluolos dietil-alumínium-cianid-oldattal 17 órán át keverünk argonatmoszférában és szobahőmérsékleten. A reakcióoldatot ezután kálium-nátrium-tartarát-oldathoz adjuk. A dietil-éterrel végzett extrahálással nyert nyersterméket 38 ml metanolban 45 mg kálium-karbonáttal keverjük, 2 órán át, szobahőmérsékleten. Az oldatot éterrel hígítjuk, vízzel mossuk, és szárítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Diizopropil-éterrel történő eldörzsölés után 600 mg -7alfa-cián-lalfa,2alfa;15alfa,16alfa-dimetilén-3-oxo-17a lfa-pregn-4-én-21,17-karbolaktont kapunk, mely 300°C-nál magasabb hőmérsékleten olvad. 4. 620 mg 7alfa-cián-lalfa,2alfa;15alfa, l6alfa-dimetilén-3-oxo -17a lfa-pregn-4-én-21,17-karbolaktont 115 ml toluolban 6,2 ml 20%-os toluolos diizo-butil-alumínium-hidrid-oldattal 30 percen át keverünk, —40°C-on, argonatmoszférában. 100 ml kálium-nátrium-tartarát-oldat hozzáadása után etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Maradékként 650 mg 3béta,5’-dihidroxi-lalía, 2alia; 15alfa, 1 6alfa-dimetilén-A4-spiro [androsztén-17béta,2’-perhidrofurán] -7alfa-kai - baldehidet nyerünk. 5. 530 mg 3béta,5’-dihidroxi-lalfa,2alfa; 15alfa,l6alía-dimetilén-A4-spiro [androsztén-17-béta,2’-perhidrofurán] -7alfa-karbaldehidet oldunk 10,6 ml acetonban, 1 ml Jones-oldatot [267 g króm (VI) -oxidból, 230 ml tömény kénsavból, vízzel 1000 ml-re kiegészítve állítjuk elő] adunk hozzá és 30 percen át keverjük 0°C-on. Ezután diklór-metánt adunk a reakcióelegyhez, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároijuk. Maradékként 520 mg 7aifa-karboxi-lalfa,2alfa; 15a lfa, 16a Ifa-dimetilén-3-oxo-17alfa-pregn-4- -én-21,17-karbolaktont kapunk. 1. példa 1,0 g 7alfa-acetiltio- lalfa,2alfa-metilén-3- oxo-17alfa-pregn-4-én-21,17-karbolakton 37 ml metanollal készített oldatához argonatmoszférában 5,5 ml 1 molos metanolos kálinm-metilát-oldatot adunk és keverjük. 10 perc múlva 1 ml ecetsavat adunk a reakcióelegynez, majd jeges vízbe öntjük. A kiváló terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szántuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 18-20%-os dietil-éter-dikiór-metán-eleggyel 450 mg kristályos terméket eluálunk, melyet diklór-metán-diizopropiléter-elegyből kristályosítunk át. Így 340 mg 7alfa-merkapto-lalfa,2alfa-metílén-3-oxo-17alía-pregn-4-én-21,17-karbol akiont nyerünk. 12 193694 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
