193694. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7Ó-szubsztituált 3-oxo-17Ó-pregn-4-én-21,17-karbolakton-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193694 rosztén- 17béta,2’-perhidrofurán] -7 alfa-karbaldehidet nyerünk. 3. 1,5 g 3béta,5’-dihidroxi-15alfa,16alfa-metilén-A3 4-spiro íandrosztén-17béta,2’-perhidrofurán] -7alfa-karbaldehid 60 ml acetonnal készített oldatához —10°C-on 4,7 ml Jones-oldatot csepegtetünk és 30 percen át keverjük —10°C-on. A reakcióelegyhez 0,5 ml metanolt adunk, etil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist híg nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk, a vizes fázist etil-acetáttal mossuk, kénsavval savanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk és félig tömény nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 696 mg 7alfa-karboxi-15alfa,16aIfa-metilén-3- -oxo-17a lfa-pregn-4-én-21,17-karból aktont kapunk. UV : epszilon242=14 5 0 0 (metanolban). G. 7alfa-karboxi-1 alfa,2alfa-meti!én-3-oxo-17alfa-pregn-4-én-21,17-karbolakton 1. 15,7 g trimetil-szulfoxónium-jodid 150ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához argonatmoszférában 2,84 g 55%-os ásványolajos nátrium-hidrid-szuszpenziót adunk és addig keverjük, míg tiszta oldatot nem nyerünk. Ezután 10 g szilárd 3-oxo-17alfa-pregna-l,4,6-trién-21,17-karbolaktont adunk hozzá. 45 perc múlva jeges vízbe öntjük, melyet sósavval enyhén megsavanyítunk. A kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd szilikagélen kromatograíáljuk. Aceton-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 8,73 g 1 alfa,2alfa-metilén-3-oxo-17alfa-pregna-4,6- -dién-21,17-karbolaktont nyerünk, mely 253,7°C-on olvad. [alfa] d= + 176° (kloroformban); UV : epszilon282 =21 100 (metanolban). 2. 1,0 g lalfa,2alfa-metilén-3-oxo-17alfa-pregna-4,6-dién-21,17-karbolakton 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 600 mg kálium-cianidot, 350 mg ammónium-kloridot és 2 ml vizet adunk, majd 2,5 órán át melegítjük 100°C-on. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük-keverjük, a kicsapódó terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyersterméket szilikagélen krcrmatografáljuk, 12-15%-os diklór-metán-aceton-eleggyel 980 mg terméket eluálunk, melyet diklór-metán-diizopropiléter-elegyből kristályosítunk át. Az így keletkezett 587 mg 7alfa-cián-lalfa,2alfa-metilén-3- -oxo-17alfa-pregna-4,6-dién-21,17-karból akton olvadáspontja 244,3°C. [alfa]D=-j-210° (kloroformban). UV : epszilon23r=14 000 (metanolban). 3. 3,40 g 7alfa-cián-lalfa,2alfa-metilén-3--oxo-17alía-pregna-4,6-dién-21,17-karbol aktont oldunk 200 ml vízmentes toluolban. Az oldatot —50°C-ra hűtjük le és argonatmoszférában 35 ml 20%-os diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot csepegtétünk hozzá és egy órán át keverjük —40°C-on. Ezután a felesges reagenst 5 ml amil-alkohol hozzáadásával elbontjuk és a reakcióelegyet jéggel hűtött 9 6 kálium-nátrium-tartarát-oldattal keverjük össze. Etil-acetáttal extrahálunk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. így nyerstermékként 3,41 g 3béta,5’-dihidroxi-lalfa,2alfa-metilén-A4-spiro [an d rosztén-17béta,2’-perhidrofurán] -7-alfa-karbaldehidet kapunk. 4. 3,41 g 3béta,5’-dihidroxi-lalfa,2alfa-metilén-A4-spiro [androsztén-17béta,2’-perhidrofurán]-7alfa-karbaldehid 75 ml tömény ecetsavval készített oldatához 10,4 ml Jones-oldatot adunk. 15 perc múlva 1 ml etanolt adunk hozzá és nátrium-klofiddal telített jeges vízzel keverjük össze. A szerves fázist nátrium-szulfáttal extraháljuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. Maradékként 3,18 g 7alfa-karboxi-1 alfa,2alfa-metilén-3-oxo-17alf a-pregn-4- -én-21,17-karbolaktont kapunk. H. 7alfa-karboxi-lalfa,2alfa;15béta,16béta-dimetilén-3-oxo-17alfa-pregn-4-én-21,17-karbolakton I. 5,0 g 15béta,16béta-metilén-3-oxo-17alfa-pregna-4,6-dién-21,17-karbotakton 100 ml toluollal készített oldatához 5,0 g 2,3-diklór-5,6-dicián-l,4-benzokinont adunk és 20 órán át melegítjük 80°C-on. A lehűtött reakcióoldatot szilikagélen át szűrjük, dietil-éterrel utánamossuk. így 4,54g nyersterméket kapunk, melyet .még egyszer kromatografálunk szilikagélen. 9-12%-os aceton-diklór-metán-eleggyel 3,88 g amorf 15béta,16béta-metilén-3-oxo-17 alfa-p régna-1,4,6-trién-21,17-karbolaktont eluálunk. [alfa]D=-|-10° (kloroformban), UV : epszilon255=8200, epszilon301 = 10 800 (metanolban). 2. 6,09 g trimetil-szulfoxónium-jodid 58 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához argonatmoszférában 1,1 g 55%-os ásványolajos nátrium-hidrid-szuszpenziót adunk és két órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 3,88 g szilárd 15béta,16béta-metilén-3-oxo- 17alfa-pregna-1,4,6-trién-21,17-karbolaktont adunk hozzá, majd további egy órán át keverjük, végül jeges vízbe öntjük. A kivált terméket szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd szil fka - gélen kromatograíáljuk. 50-60%-os dietil-éter-diklór-metán-eleggyel 3,49 g anyagot eluálunk, melyet diklór-metán-diizopropiléter-elegyből kristályosítunk át. így 2,25 g lalfa, 2a 1 f a ; 15béta, 16béta-dimetilén-3-oxo-17a 1 f a - -pregna-4,6-dién-21,17-karbolaktont kapunk, mely 232,4°C-on olvad. [alfa] D= +198° (kloroformban); UV : epszilon282=20 600 (metanolban). 3. 4,0 g lalfa,2alfa;15béta,16béta-dimetilén-3-oxo- 17alfa-pregna-4,6-dién-21,17-karbolaktont oldunk 80 ml dimetil-formamidban és 8 ml vizet, 4,0 g kálium-cianidot és 2,0 g ammónium-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 7 órán át melegítjük 80°C-on, majd a víz hozzáadásával leválasztott terméket elkülönítjük és szilikagélen kromatografáljuk. 8-10%-os aceton-diklórmetán-eleggyel eluálva 3,96 g 7alfa-cián-lalfa,2alfa;15béta,16bé10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
