193694. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7Ó-szubsztituált 3-oxo-17Ó-pregn-4-én-21,17-karbolakton-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 193694 8 dioxánban 5,0 g 2,3-diklór-5,6-dicián-l,4-benzokinonnal 3 órán át keverünk 100°C-on. A reakcióoldatot lehűtjük, a kicsapódó hidrokinont szűrjük és dioxánnal utánamossuk. A szűrletet vákuumban erősen bepároljuk. A maradékot dietil-éterben felvesszük, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen végzett kromatografálás után 3,46 g 15alfa, 16a Ifa-metilén-3-oxo- 17alfa-pregna-l ,4,6-trién-21,17-karbolaktont nyerünk. UV : epszilon222=l 1 250, epszilon254=9140, epszilon299=l 1 500 (metanolban). 2. 8,8 g trimetil-szulfoxónium-jodidot 99 ml dimetil-szulfoxidban addig keverünk, 1,39 g 55%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióval, míg a hid'rid fel nem oldódik. Ezután argon-atmoszférában 2,8 g 15alía, 16alfa-metilén-3- -oxo-17alfa-pregna-l ,4,6-trién-21,17-karbolaktont adunk hozzá és 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióoldatot jeges vízbe keverjük, 2 n kénsavval enyhén megsavanyítjuk és a kiváló csapadékot szűrjük. A szüredéket metilén-kloridban oldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, így 2,1 g lalfa,2alfa; 15alfa, 16alfa-dimetilén-3-oxo- 17alfa- pregna-4,6-dién-21,17-karból aktont nyerünk. UV : epszilon281=19 500 (metanolban). 3. 1,0 g lalfa,2alfa;15alfa,l6alfa-dimetílén-3-oxo-I7alfa-pregna-4,6-dién-21,l 7-karbolaktont 20 ml metanolban 4 ml vízzel és 1,5 ml tioecetsavval 16 órán át keverünk szobahőmérsékleten. A reakcióoldatot dieti 1 -éterrel hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Diizopropil-éterből történő át kristályosítás után 460 mg 7alía-acetiltio-lalfa,2alfa;15alfa,16alía-dimetilén-3-oxo-17a!fa-pregn-4-én-21,1 7- -karbolaktont nyerünk, mely 246°C-on olvad, bomlás közben. UV : epszilon234=15 600 (metanolban). E. 7a Ifa-acetiltio-1 a 1 f a,2a 1 f a ; 15bét a, 16béta-dimetilén-3-oxo- 17alfa-pregn-4-én-21,17-karbolakton 1. 5,0 g 15béta,16béta-metilén-3-oxo-17alfa-pregna-4,6-dién-21,17-karbolakton 100 ml toluolIa 1 készített oldatához 5,0 g 2,3-diklór-5,6-dicián-1,4-benzokinont adunk és 20 órán át melegítjük 80°C-on. A lehűtött oldatot szilikagélen át szűrjük, dietil-éterrel utánamossuk, így 4,54 g nyersterméket nyerünk, melyet még egyszer kromatografálunk szilikagélen. 9-12%-os aceton-diklórmetán-elegygyel 3,88 g amorf 15béta,16béta-metilén-3-oxo-17alfa-pregna-1,4,6-trién-21,17-karbolaktont eluálunk. [alfa] d=-(-10° (kloroformban); UV : epszilon225=IO 0 00, epszilon255= 82 00, epszilon301=10 800 (metanolban). 2. 6,09 g trimetil-szulfoxónium-jodid 58 ml dimetil-szulfoxíddal készített oldatához argonatmoszférában 1,1 g 55%-os ásványolajos nátrium-hidrid-szuszpenziót adunk és két órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 3,88 g szilárd 15béta,16béta-met ilén-3-oxo- 17a lfa-pregna-1,4,6-trién-21,17-karbolaktont adunk hozzá. A reakcióelegyet további egy órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A kicsapódó terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, majd szilikagélen kromatografáljuk. 50-60%-os dietil-éter-diklór-metán-eleggyel 3,49 g terméket eluálunk, melyet diklór-metán-diizopropiléter-elegyből átkristályosítunk. Az így nyert 2,25 g lalfa,2alfa;15béta,16béta-dimet ilén-3-oxo-17alfa-pregna-4,6-dién-21,1 7- -karbolakton 232,4°C-on olvad. [alfa]D=-f-198° (kloroformban); UV : epszi!on2g2=20 600 (metanolban). 3. 4,7 g lalfa,2alfa;15béta,16béta-dimeti lén-3-oxo-17a lfa-pregna-4,6-dién-21,17-karbolakton 15 ml metanollal készített oldatához 60°C-on 2 ml tioecetsavat csepegtetünk és 5 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet lehűtjük, kloroformmal hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. így 2,84 g 7alfa-acetiltio-lalfa, 2alfa; 15béta, 16béta-dimetiIén-3-oxo-17a I f a - -pregn-4-én-21,17-karbolaktont nyerünk. Olvadáspontja 257-259°C. UV : epszilon235=:16 600 (metanolban). F. 7alfa-karboxi-15alía,16alfa-metilén-3- -oxo-17alfa-pregn-4-én-21,17-karbolakton 1. 3,6 g 15alfa,16alfa-metilén-3-oxo-17alfa-pregna-4,6-dién-21,17-karbolakton 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 25 ml 1,8 molos toluolos dietil-alumínium-cianid-oldatot csepegtetünk és 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 50 ml metanolt adunk hozzá, egy órán át keverjük 5°C-on és egy órán át szobahőmérsékleten, a kiváló alumíniumsót szilikagélen szűrjük, metanollal atánamossuk és a szűrletet vákuumban bepá"oljuk. A maradékot 30 ml metanolban felveszszük és 1 g kálium-karbonáttal 1,5 órán át keverjük. A kálium-karbonátot kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A keletkezett nyersterméket oszlopkromatografálással tisztítjuk. így 2,21 g 7alfa-cián-15a!fa,16alfa-metilén-3-oxo-17alfa-pregn-4-én-21,17-karból akiont kapunk, mely 260,2°C-on olvad. [alfa] d=-)-450 (kloroformban); UV : epszilon234=16 000 (metanolban). 2. 1,94 g 7alfa-cián-l5alfa,16alfa-metilén-3-oxo-17aifa-pregn-4-én-21,17-karbolakton 100 ml vízmentes diklór-metánnal készített és —40°C-ra hűtött oldatához 21,3 ml 20%-os toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot csepegtetünk és 90 percen át keverjük. A reakcióelegyet káüum-nátrium-tartarát-oldatba öntjük, 30 percen át keverjük, etil-acetáttal extraháljuk, és vízzel semlegesre mossuk. Ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 1,59 g 3béta,5’- lihidroxi- 15alfa,16alfa-metilén-A4-spiro [and-5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
