193694. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7Ó-szubsztituált 3-oxo-17Ó-pregn-4-én-21,17-karbolakton-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
csak egyszer adagoljuk. A találmány szerinti eljárás során nyert vegyületek az önmagukban ismert módszerekkel dolgozhatók fel gyógyászati, előnyösen enterális adagolásra alkalmas készítményekké. Enterális adagolásra a tabletta-, drazsé- vagy kapszula-alakú gyógyászati készítmények használhatók, melyek hatóanyagtartalma körülbelül 50-200 mg. A gyógyászati készítmények a hatóanyagot megfelelő, inert hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket az önmagukban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. fgy például a 7alfa-merkapto-vegyületeket (R’=H) úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletü 7alfa-tioésztereket (R”= rövidszénláncú alkilcsoport) az önmagukban ismert módszerekkel elszappanosítjuk. Az elszappanosítási végezhetjük bázisokkal alkoholos oldatban, például kálium- vagy nátrium-etiláttal vagy -metiláttal, metanolos vagy etanolos közegben. R” rövidszénláncú alkilcsoportként a metil- és az etilcsoport előnyös. A 7alfa-alkiltio-vegyületeket (R’ egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben egy hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport) úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletü A6-telítetlen vegyületre R’-SH általános képletü tioalkoholt addícionálunk (ez utóbbi képletben R’ az előzőekben megadott jelentésű). A reakciót bázisos közegben, protikus oldószerben, például metanolban vagy etanolban, 0°C és 30°C közötti hőmérsékleti tartományban végezzük. A (IV) általános képletü 7alfa-karboxil-vegyületeket az önmagukban ismert módszerekkel észterezzük. így például egy 7alfa-karbonsavat egy diaza-alkánnal, például diazo-metánnal vagy diazo-etánnal megfelelő oldószerben, például dietil-éterben, tetranidrofuránban vagy dioxánban, vagy ezek elegyében, 0°C és 30°C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, végül a diazo-alkán-felesleget szerves sav, például ecet- vagy borkősav hozzáadásával bontjuk el és az oldatból az oldószert vákuumban lepárolva távolítjuk el. Az észterezést az önmagukban ismert módszerekkel például úgy is végezhetjük, hogy egy (IV) általános képletü karbonsavat klórhangyasav-alkil-észterrel reagáltatunk, megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, tercier amin, például trietil-amin jelenlétében, 0°C és 30°C közötti hőmérsékleten. így egy vegyes anhidridhez jutunk, melyet egy R”OH képletü alkohollal (ahol R” az előzőekben megadott jelentésű) forralunk. Egy másik észterezési módszer szerint a karbonsavat valamely R”OH képletü alkohollal, kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében reagáltatva közvetlenül jutunk a megfelelő észterhez. Amennyiben a karbonsavat halogén-alkánokkal, például bróm-etánnal vagy jód-propánnal reagáltatjuk ezüstoxid jelenlétében, szintén közvetle5 4 nül az (1) általános képletü észterekhez jutunk. Valamely R’ szubsztituensben levő hidroxilcsoport, adott esetben kapcsolódó észterezését a szteroidkémiában szokásos módszerekkel végezhetjük. Észterezőszerként előnyösen valamely rövidszénláncú alkánkarbonsav származékát használjuk piridin és/ /vagy 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében. Megfelelő karbonsav-származékok például a rövidszénláncú karbonsavak, főként az ecet-, propion-, vaj- és valériánsav anhidridjei és halogenidjei. A találmány szerinti eljárás során alkalmazott kiindulási anyagok ismertek (lásd például a 4 129 564 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást) vagy a következőkben ismertetett eljárások valamelyike szerint állíthatók elő. A kiindulási vegyületek előállítása A. lalfa,2alfa-metilén-3-oxo- 17alfa-pregna-4,6-dién-21,17-karbolakton 15,7 g trimetil-szulfoxónium-jodid 150 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához argon-atmoszférában 2,84 g 55%-os ásványi olajos nátriumhidrid-szuszpenziót adunk és addig keverjük, míg tiszta oldatot nem nyerünk. A reakcióelégyhez szilárd anyag alakjában 10 g 3-oxo-l7alfa-pregna-l,4,6-trién-21,17-karbolaktont adunk. Körülbelül 45 perc múlva jeges vízbe öntjük, melyet sósavval enyhén megsavanyítottunk. A kicsapódó terméket szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd szilikagélen kromatografáljuk. Aceton-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 8,73 g 1 alía,2alfa-metilén-3-oxo-17alf a-pregna-4,6- -dién-21,17-karbolaktont nyerünk, mely 253,7°C-on olvad. [alfa] d=-|-176° (kloroformban); UV: epszilon282 = 21 100 (metanolban). B. 7alfa-acetiltio-lalfa,2alía-metilén-3-oxo-17alfa-pregn-4-én-21,17-karbolakton 5,1 g lalfa,2alfa-metilén-3-oxo-17alfa, pregna-4,6-dién-21,17-karbolakton 100 ml metanollal készített oldatához 20,5 ml vizet és 10 ml tioecetsavat adunk és 5 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten. Ezután dietil-éterrel hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. így 3,28 g 7alfa-acetiltio-lalfa,2alfa-metilén-3- -oxo-17alfa-pregn-4-én-21,17-karbolaktont kapunk, melyet diklór-metán-diizopropiléter-elegyből átkristályosítunk. Az így nyert termék 2,04 g, olvadáspontja 224,3°C. [alfa] D=-j-90° (kloroformban); ÙV : epszilon235 = 16 0 00 (metanolban). D. 7a!fa-acetiltio- lalfa,2alfa;15alfa,16alfa-dimetilén-3-oxo-17alfa-pregn-4-én-21,17- -karbolakton 1. 5,0 g 15alfa,16alfa-metilén-3-oxo-17aI- fa-pregna-4,6-dién-21,17-karbolaktont 50 ml 6 193694 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
