193687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [4,3-c] izokinolin-származékok előállítására
193687 íesíthető, ahol R4, R5 és R6 jelentése az előbbiekben meghatározott. Közelebbről: ezt a helyettesítési lépést előnyösen úgy végezhetjük, hogy a kiválasztott 6-klór-piridazino [4,3-c] izokinolint — előnyösen a visszaíolyatás hőmérsékletén — legalább moláris mennyiségű HNR4R5 általános képletű aminnal vagy MeOR6 általános képletű alkoholáttal vagy cikloalkoholáttal reagáltatjuk (ez utóbbi általános képletben Me jelentése alkálifématom, egyébként pedig a helyettesítők jelentése az előbbiekben megadott). Ha a HNR4R5 általános képletű amint alkalmazzuk, szerves oldószer hozzáadására nem feltétlenül van szükség, mivel maga az aminfelesleg szolgálhat a reakció közegéül. Ellenkezőleg: ha a reagens egy MeORg általános képletű alkoholét, közömbös szerves oldószer jelenlétére szükség van. Az ebben a reakciólépésben használható közömbös szerves oldószerre jellegzetes példák a következők: R6OH általános képletű rövidszénláncú alkanolok (azaz az alkalmazott alkoholéinak megfelelő alkohol feleslege), glikoléterek, dioxán, tetrahidrofurán stb. Ha olyan (I) általános képletű piridazino [4,3-c] izokinolin-vegy-ületet kapunk, amelyben R4 és R5 közül legalább az egyik jelentése hidroxi(1—4 szénatomos)-alkil-csoport, ez önmagukban ismert halogénező reakciók segítségével átalakítható a megfelelő halogén-(T—4 szénatomos)-alkil-származékká. Ezek a halogén- ( 1 —4 szénatomos) -alkil-származékok ezután olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók át, amelyekben R4 és/vagy R5 jelentése (1—4 szénatomos)-alkoxi- ( 1 —4 szénatomos) -alkil-csoport. Az olyan (I) általános képletű piridazino [4,3-c] izokinolinok’at, amelyekben R, jelentése hidrogénatom, előnyösen úgy állítjuk elő, hogy katalitikusán hidrogénezzük a megfelelő vegyületeket, amelyekben R jelentése klóratom, előnyösen 10%-os palládium-szén alkalmazásával, kb. sztöchiometrikus mennyiségű magnézium-oxid jelenlétében (a kiindulási 6- -klór-származékra számítva), szobahőmérsékleten és légköri nyomáson. Az így kapott 5,6-dihidro-piridazino [4,3-c] izokinolint ezután szelektíve dehidrogénezzük, előnyösen jód alkalmazásával, kálium-acetát vagy más megfelelő erős bázis jelenlétében, poláris aprotikus közömbös oldószerben, pl. etanolban. A (II) általános képletű kiindulási anyagok az irodalomban leírt módon állíthatók elő (1. E. Trója és társai., Tetrahedron Letters, 1979, 31., 2921—2924 oldal). Közelebbről: egy általános eljárás ezeknek a kiindulási anyagoknak az előállítására magában foglalja a (IV) általános képletű hidrazonok bázissal katalizált átrendeződését az (V) általános képletű 3-aril-4-(lH)-piridazonok keletkezése közben, amelyeket ezután kondenzáltabb szerrel kezelünk a (II) általános képletű 6H-(2)-benzopirano [4,3-c] piridazin-6 - -onok keletkezése mellett. A (IV) általános képletű hidrazonok viszont oiy módon állíthatók elő, hogy (VI) 3 általános képletű N-amino-ftalimidint ismert módon (1. E. Troja és társai. Tetrahedron Letters, 1976, 2., 111 — 114 oldal) (VII) általános képletű benzoil-ecetsav-etilészterekkel kondenzáljuk. A találmány szerinti vegyületek szorongást gátló aktivitását először úgy mutattuk ki, hogy néhány jellegzetes vegyületet a benzodiazepin receptor próbának vetettünk alá. Ténylegesen ismert, hogy a központi idegrendszerben specifikus benzodiazepin kötő helyek léteznek, amelyek közreműködnek a benzodiazepinek anxiolitikus hatásának kialakításában és kimutatták — pl. S. Lippa et al., Pharmacol. Biochem. and Behaviour, 9., 853— 856. oldal (1979) és H. Möhler és T. Okada, Brit. J. Psychiat. 133., p. 261—268. oldal (1978) —, hogy egy vegyület azon képessége, hogy kiszorítsa a 3H-diazepamot specifikus patkányagy receptorából, jelentős mértékben összefügg anxiolitikus tulajdonságaival. Kísérleteinket H. Möhler és T. Okada módszere szerint (Life Sciences 20., p. 2101 — 2110, 1977) végeztük. Az ezekben a kísérletekben néhány jellegzetes, találmány szerinti vegyülettel kapott eredményeket az I. táblázatban összegezzük. I. Táblázat 4 A vonatkozó példa sorszáma Gátlás, 7? K. 1 1 .-36 2. 2,84x10 ~8 3. 6,52x10 "8 4. 1,36x10 ~7-5. 1,14x10 -8 6 • 1,52x10 '7 3. 1,48x10 '6 10. 1 ,9 x10 '6 13. 6,33x10 '8 14. 2,21x10 *7 15. 1,18x10'6 16.-69% 17. 1 ,3x10 ~7 18. 1 ,87x10'® 19.-70% 20.-76% 21 .-39% 22.-61% 24.-47% 27.-63% 32. ~+„ 3t, 77“ 7"-----. . -1 f r.y 2,45x10 '7 / . -i / a vizsgálandó vegyület 3,6 jjM koncentrációja mellett. A találmány szerinti vegyületek azon képességét, hogy növelik a büntetett válasz gyakoriságát állatoknál, konfliktus helyzetekben (ez az eljárás nagy valószínűséggel teszi 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
