193687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [4,3-c] izokinolin-származékok előállítására
193687 A találmány tárgya eljárás új piridazino [4,3-c] izokinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti új piridazino [4,3-c] - izokinolin-származékok az (I) általános képlettel írhatók le; e képletben R jelentése metil-, fenil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, R, jelentése klóratom, egy -NR4R5 általános képletíí csoport — ahol R4 vagy R5 jelentése hidrogénatom és R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1;—4 szénatomos alkilcsoport, feni 1 -( 1—4 szénatomos)-alkil-csoport, vagy R4 és R5 a hordozó nitrogénatommal együtt azetidinil-, pir rol id i n i lesöpört, adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált piperidinilcsoport, pirazolidinil-, morfolinil-, imidazolidinilcsoport vagy adott esetben fenil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált piperazinilcsoport, vagy R, jelentése egy -OR6 általános képletíí csoport — e képletben R6 jelentése adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport. Az „1—4 szénatomos a 1 ki 1 “ megjelölés, akár önmagában, akár egy csoport részeként szerepel, 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú telített széhidrogéncsoportot jelent, amilyen a metil-, etil-, propil-, 1 -metil-etil-, b úti 1 -, 1 - met i I-propil - és 1, t-dimetil-etil - -csoport. Az „1-—4 szénatomos alkoxi“ megjelölés, akár önmagában, akár egy csoport részeként szerepel, 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó alkoxiesoportra vonatkozik, amilyen a metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, 1-metil-1-etoxi-, l ,2-dimetil-1 -etoxi- és az 1,1 -dimetil-1 - -etoxi-csoport. A „halogén“ megjelölés halogénatomot, közelebbről klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek jellegzetes savaddíciós sóinak — melyek előállítása nem képezi a találmány tárgyát — azokat tekintjük, amelyeket a szokásos reakcióval állítunk elő, szerves és szervetlen savak alkalmazásával, amilyenek pl. a következők: sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, borostyánkősav, citromsav, tejsav, maleinsav, fumársav, palmitinsav, kólsav, pamoinsav, nyálkasav, glutaminsav, kámforsav, glutársav, glikolsav, ftálsav, borkősav, laurinsav, sztearinsav, szalicilsav, metán-szulíonsav, benzol-szulfonsav, szorbinsav, pikrinsav, benzoesav, fahéjsav stb. A találmány szerinti szabad aminovegyületek átalakítása a megfelelő savaddíciós sókká és ennek az ellentettje, azaz egy találmány szerinti vegyület 2 1 savaddíciós sójának átalakítása a nem savas vagy szabad aminoalakká a szakember szokásos ismereteihez tartozik. Az (1) általános képletű vegyületek és só;k tulajdonságainak hasonlóságára tekintettel mindaz, amit a jelen leírásban mondunk az (1) általános képletű vegyületek biológiai aktivitásával kapcsolatban, ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóira is vonatkozik, és viszont. A reakciósorozat első lépése a (II) általános képletű vegyület laktonkötésének felnyitása és a kapott vegyület ciklizálása a (III) általános képletű laktámvegyületté. Ez a reakciólépés közelebbről abban áll, hogy egv (II) általános képletű 6H-(2)-benzopirano [4,3-c] piridazin-6-ont — amelyben R jelentése az előbbiekben megadott—moláris feleslegben levő ammóniával vagy ammóniumsó' al reagáltatunk (olyan ammóniumsót kell alkalmaznunk, amely a reakciókörülmények között ammónia gyors leadására képes). Példák az ilyen amtnóniumsókra az ammónium-acetát és gyenge savak ammóniumsói. A reakció autoklávban hajtható végre, közömbös oldószer hozzáadásának szükségessége nélkül, vagy egy poláros aprotikus oldószer jelenlétében — amilyen egy rövidszénláncú alkanol, pl. a metanol és az etanol —, vagy előnyösen egy szerves sav jelenlétében, amilyen az ecetsav. Ha oldószert alkalmazunk, a -eakcióelegyet általában a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük a reakció gyorsítására, még akkor is, ha a reakció szobahőmérsékleten is végbemehet. Az így kapott (III) általános képletű piridazino [4,3-c] izokinolin-6- (5H) -on-származékot úgy nyerjük ki, hogy az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és/vagy a csapadékot szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk. Ez a közti' termék kívánt esetben kristályosítással tisztítható. Általában közvetlenül, kristályosítás nélkül felhasználható a következő reakciólépésben. A következő, B lépés azzal jellemezhető, hogy a 6. helyzetű oxocsoportot klóratommal helyettesítjük. Ennek érdekében a (III) általános képletű piridazino [4,3-c] izokinolin-6- :5H)-ont klórozó szerrel, pl. PCl5-dal vagy POCl3-dal reagáltatjuk. Ez a reakció úgy hajtható végre, hogy oldószerként moláris POCI3 felesleget alkalmazunk, vagy klórozot szerves oldószer — pl. szén-tetraklorid, meiilén-diklorid stb. — jelenlétében dolgozunk, előnyösen oly módon, hogy a reakcióelegyet a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük. A reakció előrehaladását vékoriyréteg-kromatográfiával követhetjük. Ha a reakció befejeződött, a klórozószer feleslegét a szokásos módon távolítjuk el. A kapott terméket ezután kristályosítással tisztítjuk. Az- (I) általános képletű vegyület piridazino [4,3-c] izokinolin-6- (5H) -on-származékában a 6. helyzetű klóratom egy -NR4R5 általános képletű aminocsoporttal vagy egy -OR6 általános képletű alkoxicsoporttal helyet-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
