193671. lajstromszámú szabadalom • Elárás benzazocinon-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193671 konyréteg-kromatográfiás és a normál fázisú folyadék-kromatográfiás eljárás során — amelyeknél szilikagél a stacionér fázis- a migrációs értékek alapján meghatározott gyorsabban mozgó izomert A megjelöléssel, a lassabban mozgó izomert B megjelöléssel látjuk el. A reverz fázisú nagynyomású folyadék-kromatográfiás migráció alapján meghatározott lassú izomert A megjelöléssel, a gyors izomert B megjelöléssel látjuk el. Az alábbi példákban a kitermelés 20— 90 t%. 1. példa a. ) 1,0 g 3-amino-l-etoxi-karbonil-metil-3,4,5,6-tetrahidro-l -benzazocin-2-1 H-on40ml metanolban elkészített oldatát 1,4 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxiddal nitrogén-atmoszférában 2 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután magas vákuumban szárazra pároljuk és ily módon az aminosav nátrium-sóját kapjuk. Olvadáspont: 248—250°C (bomlik). A kapott anyagot és 2,2 g etil-benzil-piruvátot 60 ml térfogatú metanoketil-acetát = 60:40 arányú elegyében oldjuk. Ezután cseppenként 2 óra alatt 0,3 g nátrium-ciano-bórhidrid 10 ml metanolban elkészített oldatát adagoljuk, és a reakcióelegyet 65 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, 50 ml térfogatú vizet adagolunk és 2N nátrium-hidroxiddal a pH-értékét 12-re állítjuk. A vizes oldatot kétszer 75 ml éterrel extraháljuk, koncentrált sósavvá 1 pH-4 értékre megsavanyítjuk és 2x100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános oldatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva fehér habot kapunk. A kapott anyagot 25 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldaton 5 percen keresztül sósavgázt buborékoltatunk keresztül. Az oldatot szárazra pároljuk és etil-acetáttal forralva 1-karboxi-meti 1-3- ( 1-eto.xi-karbonil-3-fenil-propil-amino) - -3,4,5,6-tetrahidro-1 -benzazocin-2- 1H-ont kapunk. Olvadáspont: 147—149°C (bomlik). b. ) Híg vizes nátrium-hidroxiddal és metanollal egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten végzett kezelés után, majd az azt követő savanyítás után l-karboxi-metil-3-(l-karboxi-3-feni l-propil-amino) -3,4,5,6-tetrahidro-1 -benzazocin-2-lH-ont kapunk. A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő. 37,0 g vízmentes nátrium-karbonát 1400 ml vízben elkészített oldatához keverés közben 30 g DL-alfa-allilglicint adunk. Keverés közben az oldathoz 78,1 g N-etoxi-karbonil-ftálimidet adunk, és a keverést még 30 percen keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet szűrjük és 2N nátrium-hidroxiddal erősen bázisos pH-értékre állítjuk. Az oldatot 4x x500 ml metilén-kloriddal extraháljuk, és 6N sósavval pH=2 értékre állítjuk. Az oldatot ezután 4x500 ml metilén-kloriddal ismét extraháljuk, és az egyesített extraktumokat nát17 10 rium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva és a párlási maradékot éterrel eldörzsölve N-ftalii-allil-glicint kapunk (olvadáspont 107—109°C), amelyet a további szintézisnél tisztítás nélkül használunk fel. 45 g N-ftalil-allil-glicin 40 ml vízben és 400 ml metanolban elkészített oldatának pH-értékét 20%-os vizes cézium-karbonát adagolásával 7,0 értékre állítjuk. Az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a párlási maradékot 225 ml dimetil-formamidban oldjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd több mint 225 ml dimetil-formamidot adagolunk és ismét bepárolunk. A párlási maradékot 360 ml dimetil-formamidban oldjuk és 35 g benzil-bromidot adagolunk, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 65 órán keresztül keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a párlási maradékot 1000 ml etil-acetáttal és 500 ml v'zzel kirázzuk. A szerves fázist 2N 200 ml térfogatú nátrium-hidroxiddal, 500 ml vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva és a párlási maradékot éterrel eldörzsölve N-ftalil-a 11 il-glicin-benzilésztert kapunk, melyet a továbbiakban tisztítás nélkül használunk fel. 52,8 g N-ftalil-al iil-glicin-benzilészter, 27,7 g 2-jód-anilin, 2,9 g palládium (Il)-acetát, 7,75 g tri(o-tolil)-foszfin, 22,2 ml trietil-amin és 264 ml acetonitril keverékét autoklávbrn, nitrogén-atmoszférában 18 órán keresztül 100°C hőmérsékleten tartjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a párlási maradékot 500 ml víz és 1500 ml metilén-klorid között megosztjuk. A vizes fázist további 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk és az egyesített metilén-kloridos oldatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva és a párlási maradékot szilikagélen kromatografálva főfrakcióként benzil-5- (2-amino-fenil) -2-ftálimido-4-pentenoátot kapunk olaj formájában, mrlyet a továbbiakban tisztítás nélkül használunk fel. 10,7 g benzil-5-(2-amino-fenil)-2-ftálimido-4-pentenoát 500 ml etanolban elkészített olda'át atmoszférikus nyomáson 2 g aktív szénre felvitt 10%-os palládiumkatalizátor jelenlétiben hidrogénezzük a felvétel megszűnéséig. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot etil-acetáttal eldörzsölve 5-(2-amino-fenil) -2-ftálimido-pentánsavat kapunk (olvadáspont: 258—260°C), melyet a továbbiakban tisztítás nélkül használunk fel. 3,5 g 5-(2-amino-fenil)-2-ftálimido-pentánsav és 1,9 g 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3- -etil-karbodiimid hidroklorid 85 ml dimetil-formamidban elkészített oldatát nitrogén-atmoszférában 65 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert magas vákuumban eltávolítjuk, és a párlási maradékot 250 ml etil-acetát és 150 ml víz között 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
