193671. lajstromszámú szabadalom • Elárás benzazocinon-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193671 megosztjuk. A szerves fázist 100 ml 2N nátrium-hidroxiddal mossuk, majd a mosást 100 ml vízzel megismételjük, ezután az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva és a párlási maradékot metanol/etil-acetát rendszerből átkristályosítva 3-ftálimido-3,4,5,6-tetrahidro-1-benzazocin-2-lH-ont kapunk (olvadáspont: 229—230°C), melyet a továbbiakban tisztítás nélkül használunk fel. 1.7 g3-ftálimido-3,4,5,6-tetrahidro-l-benzazocin-2-lH-on 10 ml dimetil-formamidban eIkészített oldatát 0°C hőmérsékleten nitrogén-atmoszférában keverjük. Ezután 0,75 g kálium-terc-butoxid 6 ml dimetil-formamidban elkészített oldatát adagoljuk hozzá, és a reakcióelegyet 0°C hőmérsékleten 5 percig keverjük. Ezután 1,0 g etil-bróm-acetát 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adagoljuk a reakcióelegyhez.és 0°C hőmérsékleten 1 — 0,5 órán keresztül keverjük, majd 3 ml vizet adunk hozzá és magas vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 100 ml etil-acetát és 50 ml víz között megosztjuk,és a vizes fázist 50 ml vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A párlási maradékot metanol/éter rendszerből átkrístályosítva 1-etoxi-karboni!-metil-3-ftálimido-3,4,5,6-tetrahidro-l-benzazocin-2-lH-ont (olvadáspont: 71 — 81 °C) kapunk, melyet a következő szintézislépéshez használunk fel. 1.4 g l-etoxi-karbonil-metil-3-ftálimido-3,4,5,6-tetrahidro-l-benzazocin-2-lH-on és 0,19 g hidrazin-hidrát 400 ml etanolban elkészített oldatát 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával a forrás hőmérsékletén tartjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a párlási maradékot 200 ml etil-acetát és 125 ml 2N sósav között megosztjuk. A szerves-fázist 100 ml 2N sósavval mossuk. Az egyesített sósavas oldatokat 2N nátrium-hidroxiddal erősen bázisos pH-értékre állítjuk és 2x200 ml etil-acetáttal extrahálunk, majd nátrium-szulfát felett szárítunk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva és a párlási maradékot etanolban felvéve és éterrel kicsapva olaj formában 3-amino-l-etoxi-karbonil-metil-3,4,5,6-tetrahidro-l-benzazocin-2-lH-ont kapunk, melyet a továbbiakban tisztítás nélkül használunk fel. A 3-ftá!imido-3,4,5,6-tetrahidro-l-benzazocin-2-lH-ont adott esetben az alábbiak szerint eljárva is előállíthatjuk. 7.4 g 6-acetoxi-3,4,5,6-tetrahidro-l-benzazocin-2-lH-on 250 ml etanolban elkészített oldatát 303 kPa nyomáson 70°C hőmérsékleten 1,5 g aktív szénre felvitt 10%-os palládiumkatalizátort használva hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A párlási maradékot metanol/etil-acetát rendszerből átkristályosítva 3,4,5,6-tetrahidro-l-benzazocin-2-lH-ont kapunk. 4.7 g 3,4,5,6-tetrahidro-l-benzazocin-2-lH-on [J. Chem. Soc. (C), 2176 (1969)] 75 ml kloroformban elkészített oldatához részletek19 ben 5,9 g foszfor-pentakloridot adunk oly módon, hogy közben a hőmérsékletet 0 5°C között tartjuk. Ha az addíció befejeződött, 60 mg jódott, majd 4,5 g brómot 5 pere alatt cseppenként adunk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet ezután 4 órán keresztül viszszafolyató hűtő alkalmazásával a forrás hőmérsékletén tartjuk. A kloroformos oldatot bepároljuk,és a párlási maradékot 60 ml jég/ /víz és 100 ml diklór-metán között megoszt juk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson boparoljuk. A nyers párlási maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, éter/hexán elegy eluálószert alkalmazva. Ily módon a megfelelő frakcióban kinyerjük a 3-brom :3,4,5,6-tetrahidro-l-benzazocin-2-lH-ont. 3.0 g 3-bróm-3,4,5,6-tetrahidro-1-benzazo cin-2-lH-on és 2,3 g kálium-ftálimid 150 ml dimetil-formamidban elkészített oldatát 18 órán keresztül 90°C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 450 ml térfogatú vízbe öntjük. Két órás keverés után a képződött 3-ftá 1 imido-3,4,5,6- -tetrahidro-1 -benzazocin - 2-1 H-ont kiszűrjük és szárítjuk. 2. példa a. ) 0,56 g l-etoxi-karboniI-metil-3-(l-etoxi- kar boni l-3-fenil- (IS) -propil-amino) -3,4,5,6- -tetrahidro-(3S)-l-benzazocin-2-lH-on 40 ml metanolban elkészített oldatához szobahőmérsékleten 0,11 g nátrium-hidroxid 5 ml vízben elkészített oldatát adjuk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a párlási maradékot 5 ml vízben oldjuk és 2x50 ml dieti 1 -éterrel mossuk. A vizes fázis pH-értékét 6N sósavval 2-es értékre állítjuk és ily módon csapadékot kapunk. A szilárd anyagot kiszűrjük, és '50°C hőmérsékleten csökkentett nyomáson szárítva 1-karboxi-metil-3- (1 -karboxi-3-fenil- (lS)-propil-amino)-3,4,5,6-tetrahidro- (3S ) -1 -benzazocin-2-1H-on hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 148— 150°C, [a]B = —24° (c = 1,0 metanol). b. ) 1,0 g l-etoxi-karbonil-metil-3-(l-etoxi-- karbon il-3-fenil- ( 1S )-propil-amino) -3,4,5,6--tetrahidro-(3R)-l-benzazocin-2-lH-on 50 ml metanolban elkészített oldatát nátrium-hidroxid 5 ml vízzel elkészített oldatával reagáltatva, a fentiek szerint eljárva 1-karboxi-metil-3- ( 1 - ka rboxi-3-fenil - ( 1S ) - propil-amino) - -3,4,5,6-tetrahidro- (3R) -1-benzazocin-2-1H-on-h drokloridot kapunk. Olvadáspont: 169— 171°C, [a]p =+104° (c=l,0, metanol). A kiindulási anyagokat az alábbiak szerint állítjuk elő: 12.0 g 3,4,5,6-tetrahidro-l-benzazocin-2- -IH-on (R. Huisgen and L. Krause in Ann. Chem., 574, 171 (1951)), 150 ml kloroformban elkészített oldatához 0°C hőmérsékleten 15,0 g foszfor-pentakloridot, majd 0,15 g jódot adunk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül keverjük, majd 5 perc alatt 12,0 g brómot adago-20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
