193671. lajstromszámú szabadalom • Elárás benzazocinon-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193671 Az így kapott 2-amino-5-(2-(etoxi-karbonil-met il-amino)-f en il) - (2S)- pentánsavat tisztítás nélkül használjuk fel a következő műveletnél. 3,5 g 2-amino-5-(2-(etoxi-karbonil-metil-amino)-fenil)-(2S)-pentánsavnak és 4,4 g etil-benzil-piruvátnak 5 ml ecetsavval és 50 ml etil-alkohollal készített oldatához 1,2 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, 3 ml koncentrált sósavat adunk hozzá és szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük. Ezután bepároljuk, a maradékot 75 ml vízzel elegyítjük, majd 2 x 50 ml metilén-kloriddal mossuk. A vizes fázis pH-ját. 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal 4,2-re beállítjuk és 3 x 100 ml etil-acetátta! extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízmentes MgS04-on szárítjuk, bepároljuk és így 2- (1-etoxi-kar bon il-3-fenil-propil-amino) - -5- (2- (etoxi-karbonil-metil-amino) -fenil) -pentánsavat kapunk, diasztereoizomerek elegyeként, melyet oszlop-kromatográfiás módszerrel különítünk el a reakcióelegyből. A találmány szerinti vegyületekből például kapszulákat, tablettákat és injektálható készítményeket állítunk elő. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletü benzazocinon-származékok, ahol a képletben R1 Ra jelentése -éH-R0 általános képletű csoport R6 jelentése -CH2-R0”’ általános képletű csoport, R0’” jelentése karboxil-, (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil- vagy fenil-(1 — 4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport, R° jelentése karboxil- vagy (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport, és R' jelentése 1—6 szénatomos a I ki 1 - csoport, mely w-helyzetben amino-, fenil- vagy fenil-(1—4 szénatomos)alkoxi-karbonil - amino - csoporttal van szubsztituálva, savaddíciós sóik és sztereoizomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol a képletben RB jelentése a fenti — az RA csoport bevitele céljából valamely (IV) általános képletű vegyülettel a 1 ki - lezünk — ahol a képletben R1 és R° jelentése a fenti — az alkilezést valamely redukálószer, előnyösen nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében végezzük, és az RB csoportban levő karboxilcsoport ideiglenes védése esetén a reakció után a karboxilcsoport védőcsoportját eltávolítjuk, vagy b) valamely (V) általános képletü vegyületet — ahol a képletben RA' jelentése RA tárgyi körben megadott jelentésével azonos — valamely (IIIB) általános képletű vegyülettel — ahol a képletben Z jelentése valamely 27 reaktív észterezett hidroxilcsoport és R8 jelentése a fenti — az RA csoportban adott esetben jelenlevő primer vagy szekunder aminocsoport és/vagy karboxilcsoport ideiglenes védését megvalósítva, alkilezünk, vagy c) valamely (VI) általános képletű vegyületet — ahol a képletben Y jelentése oxocsoport, R8 jelentése a fenti — valamely (VII) általános képletü aminnal kondenzálunk — ahol a képletben RA jelentése a fenti, ebben R1 jelentése amino-alkil-csoporttól eltérő, a kondenzációt redukálószer, előnyösen nátrium ciano-bórhidrid jelenlétében végezzük, vagy d) valamely (VIII) általános képletű vegyűletet — ahol a képletben az R°” cianocsoport és R0’ cianocsoport, vagy a fentiek szerint meghatározott R° csoport, a cianocsoportján/csoportjain szolvoiizálunk, vagy e) valamely (IX) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R* és RB jelentése a fenti — vagy annak valamely észterét ciklizáljuk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű észtert hidrolizáljuk, és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletü vegyületet sóvá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben valamely optikai izomert, amelynek legalább egy királis szénatomhoz viszonyítva specifikus konfigurációja van, a kapott (I) általános képletű sztereoizomer formák keverékéből elkülönítjük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (IA) általános képletü vegyületek, ahol a képletben R1 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, mely co-helyzetben amino-, fenil- vagy benzil-oxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált, R6 és R7 jelentése hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, valamint savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R1 jelentése <ú-amino-(l—6 szénatomos)alkil- vagy to-fenil-( 1—4 szénatomos) alkii-csoport, R6 és R7 jelentése a 2. igénypontban megadok, vagy savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk. 4 Az 1. igénypont szerinti eljárás (IB) általános képletű vegyületek, ahol a képletben n értéke 1—4, R8 jelentése amino-, benzil-oxi-karbonil-amino-, vagy fenilcsoport, R6 és R7 jelentése hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, vagy savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk. 28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
