193671. lajstromszámú szabadalom • Elárás benzazocinon-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193671 lünk. A reakciót 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával a forrás hőmérsékletén vezetjük, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és jeges vízbe öntjük. A kloroformos fázist 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlás után 3-bróm-3,4,5,6-tetrahidro-l-benzazocin-2-lH-on-t kapunk, melyet szilikagélen vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel tisztítunk. (R, = 0,6 (etil-acetát-toluol 1:1), NMR (CDCI3) 8,56 (1H, széles), 6,69—7,94 (4H, m), 4,34 (IH, t), 1,02—3,33 (6H, m); MS (m/e) 253. A fenti bromidot (1,0 g) és nátrium-azidot (0,30 g) 20 ml dimetil-szulfoxidban 60°C hőmérsékleten 5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 125 ml hideg vízbe öntve szilárd anyagot nyerünk, melyet szűréssel elkülönítve és 60°C hőmérsékleten vákuumban szárítva 3-azido-3,4,5,6-tetrahidro-1 -benzazocin-2-lH-on-t kapunk, IR (Nujol) 2110, 1650 cm'1: NMR (DMSO-d6) 10,2 (1H, széles), 7,02—7,61 (4H, m), 3,36 (1H, m), 1,18 - 2,95 (6H, m); MS (m/e) 188 (M-28), 187, 132. A fenti azid 5,0 g mennyiségét tartalmazó 250 ml tetrahidrofurános oldathoz szobahőmérsékleten 2,9 g kálium-terc-butoxidot adunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük, majd 4,3 g etil-bróm-acetát 10 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 36 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A párlási maradékot 50 ml vízben 3x50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlás után 1 -etoxi-karbonil-metil-3-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-l-benzazocin-2-lH - on - t kapunk, IR (CHCI3) 1640, 1720, 1750 cm'1; MS (m/e) 274, 247, 202, 174. A fenti keton 2,75 g mennyiségét és 2,1 g etil-2-amino-4-fenil-(2S)-butirátot és 0,15 g di (n-butil) -ón-dikloridot tartalmazó 200 ml kloroformos oldatot vízleválasztó alkalmazásával 24 órán keresztül forralunk. A reakcióelegyet bepárolva nyers imint kapunk, melyet a továbbiakban tisztítás nélkül használunk fel. A fenti imin 4,6 g mennyiségét tartalmazó 75 ml metanolos. oldathoz 15 ml ecetsavat és 0,85 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük és 2,5 ml 12N sósavat adagolunk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A párlási maradékot 50 ml 10%-os vizes nátrium-karbonátban 3x75 ml metilén-kloríddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlás után olajat kapunk. A diasztereomer aminokat oszlopkromatográfiás módszerrel elválasztva (szilikagél, 3:1 toluol-eti 1 -acetát) 1- -etoxi-karboni!-metil-3- ( 1 -etoxi-karboniI-3-fenil-(lS)-propil-amino)-3,4,5,6-tetrahidro- (3R) -1 -benzazocin-2-1 H-on-t, kapunk, Rj = = 0,5 (etil-acetát-toluol 1:1) , NMR (CDC13) 21 12 6,93—7,42 (9H, m), 4,41 (2H, s), 4,13 (4H, q, J=7), 1,22 (3H, t, J=7) és 1 -etoxi-karbonil metil-3- ( 1 -etoxi-karbonil-3-fenil- ( 1S) -propil amino) -3,4,5,6-tetrahidro- (3S ) -1 -benzazocin-2-lH-on-t kapunk, R/= 0,48 (etil-acetát-toluol 1:1), NMR (CDC13) 7,24 (9H, m) 4,44 (2H, s), 4,19 (4H, q, J=7), 1,26 (3H, t, J=7) 1,02 (3H, t, J=7). 3. példa a. ) 1,0 g l-benzil-oxi-karbonil-metil-3-(l-etoxi-karbonil-3-fenil- (IS) - propil-amino) - -3,4,5,6-tetrahidro- (3S) -1 -benzazocin-2-1 H-on 150 ml etanolban elkészített oldatát 100 kPa nyomáson 0,5 g 10%-os palládium/szén jelenlétében hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk, majd az oldaton sósavgázt buborékoltatunk keresztül, és a párlási maradékot 100 ml éterben felvesszük. A terméket szűréssel összegyűjtve 1 -karboxi-metil-3- {1 -etoxi-karbonil-3-fenil- ( 1S ) -propil-amino-3,4,5,6-tetrahidro- (3S ) -1 - benzazocin - 2- -lH-on hidrokloridot kapunk, mp. 96—98°C, [u]} = —15° (c = 1,0 metanol). b. ) 2,2 g l-benzií-oxi-karbonil-metil-3-(l-etoxi-karboni 1-3-fenil - (lS)-propil-amino)-3,4,5,6-tetrahidro- (3R) -1 -benzazocin-2-1H-on t kiindulási anyagot használva a fentiek szerint eljárva 1-karboxi-metil-3-( 1-etoxi-ka 'bon il-3-f en il - ( IS) -propil-a minő) -3,4,5,6- -tet~ahidro-(3R)-1 -benzazocin-2-1 H-on hidrokloridot kapunk. A kiindulási anyagokat az alábbiak szerint állítjuk elő: 4.0 g 3-azido-3,4,5,6-tetrahidro-1-benzazocin-2-lH-on 250 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatához 2,3 g kálium-terc-butoxidot adu ik. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 4,7 g benzil-bróm-acetát 10 ml tetrahidrofuránban készített oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 36 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A párlási maradékot 50 ni vízben felvesszük, majd 3x50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlás után l-benzil-oxi-karbonil-metil-3-amino-3,4,5,6-tetrahidro-l-benzâzocin-2-1 H-on t kapunk. ÍR (Neat) 1660, 1720, 1750 cm''. 5,9 g fentiek szerinti ketont, 3,8 g 2-amino-4-fenil-(2S ) - butirátot és 0,15 g di (n-butil) - -ón-dikloridot tartalmazó 200 ml térfogatú kloroformos oldatot 24 órán keresztül vízlevá'asztó alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyet bepárolva a nyers imint kapjuk, melvet a továbbiakban közvetlenül használunk fel. 9.0 g imin 80 mi metanolban és 15 ml ecetsavban elkészített oldatához 1,4 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk.A reakcióelegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, 3,0 ml 12N sósavat adagolunk,és az elegyet bepároljuk. A párlási maradékot 75 ml 10%-os vizes nátrium-karbonáttal felvesszük 3x75 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlás után olajat kapunk. 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
