193671. lajstromszámú szabadalom • Elárás benzazocinon-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A diasztereomer aminokat oszlopkromatográfiásan szétválasztva (szilikagél, 3:1 toluol-etil-acetát) l-benzil-oxi-karbonil-metil-3-(l-etoxi-karbonil-3-fenil- ( 1S ) -propil-amino) - -3,4,5,6-tetrahidro- (3R) -l-benzazocin-2-1 H-on-t — R/=0,53 (1:1 etil-acetát-toluol), NMR (CDClj) 7,31 (5H, s), 7,18 (9H, m) 5,07 (2H, s), 4,36 (2H, s), 4,02 (2H, q, j=7), 1,11 (3H, t, j=7) — és l-benzil-oxi-karbonil-metil-3(l-etoxi-karbonil-3-fenil - (IS) -propil-amino) - -3,5,6-tetrahidro- (3S) -l-benzazocin-2-1 H-on-t kapunk (R/= 0,50 (etil-acetát-toluol 1:1) NMR (CDCI3) 7,35 (5H, s), 7,21 (9H, m), 5,18 (2H, s), 4,02 (2H, q, j=7), 1,01 (3H, t, J=7). 4. példa 7.0 g 25,5 mmól 1-etoxi-karbonil - metil - -3,4,5,6-tetrahidro-l -benzazocin-2,3-1 H-dion és 7,9 g, 25,5 mmól e-N-benzil-oxi-karbonil-L-lizin-etil-észter 300 ml kloroformban elkészített oldatát 0,40 g dibutil-ón-diklorid jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. 2 óra elteltével a 15,0 g nyers imint további tisztítás nélkül használjuk fel. 15.0 g imin 8 ml ecetsavban és 100 ml metanolban elkészített oldatához 3,5 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 ml 12N sósavval kezeljük. Egy órás keverés után a reakcióelegyet bepároljuk. A párlási maradék pH értékét 2N nátrium-hidroxiddal pH=9 értékre állítjuk, majd 3x150 ml etil-acetáttal extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, így diasztereomer keverék formájában 3- [ (5-benzil-oxi-ka boni!-amino-1 -etoxi-karbonil-pentil) - -amino] -1-etoxi-karboni!-metil-3,4,5,6-tetrali idro-l-benzazocin-2-1 H-on-t kapunk. A fenti diasztereomereket oszlopkromatográfiásan szétválasztva (szilikagél, toluol-etil-acetát 1:1) kapjuk a SR izomert (R/— =0,30) és az SS izomert (Rf=0,25); 5. példa 1,7 g 3- [(5-benzil-o.xi-karbonil-amino-l- (S)-etoxi-karbonil-pentil) amino] -1 -etoxi-karbonil-metil-3,4,5,6-tetrahidro-(3S) -1 -benzazocin-2-lH-on 60 ml metanolban és 0,30 g nátrium-hidroxid 5 ml vízben elkészített oldatát 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A párlási maradékot 50 ml vízben felvesszük és 150 ml éterrel mossuk. A vizes fázis pH-ját 2N sósavval 2,5 értékre állítjuk és 15 ml térfogatra koncentrálva szilárd anyag formájában, szűréssel elkülönítve 3- [(5-benzil-oxi-karbonil-amino-1 - (S) - karboxi-pentil ) amino] -1 - karboxi-metil-3,4,5,6-tetrahidro- (3S) -1 -benzazocin-2-lH-on-t kapunk. Olvadáspont 122— 125°C, [a]D =—70° (c=I,0, metanol). Az SR savat hasonlóan állítjuk elő. [a]_ = = +101° (c= 1,0 metanol). 23 6. példa 0,60 g 3-[(5-benzil-oxi-karbonil-amino-l-(S)- karboxi-pentil)amino] -1 - karboxi-metil-3,4,5,6-tetrahidro- (3S ) -benzazocin-2-1 H-on 20 ml vízben elkészített oldatát atmoszférikus nyomáson 0,8 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakciókeveréket szűrjük, és a szűrletet bepárolva 0,33 g 3- ](5-amino-l-(S)-karbox'i-pentil)am no] -1-karboxi-metil-3,4,5,6-tetrahidro - - (3S)-l-benzazocin-2-lH-on-hidrokloridot kapunk, melynek oldadáspontja 186—188°C, és az [a]0 =—83° (c = 1,1, metanol). Az SR di-sav hidrokloridot (o.p. = 182—184°C, [a]£, = +129°) hasonló módon állítjuk elő. 7. példa 10 000 db egyenként 10 mg 1-karboxi-metil-3- ( 1 -etoxi-karboni 1-3-fen il-propil-a mi no) - -3,4,5,6-tetrahidro-l -benzazocin-2-1 H-on hidrokloridot tartalmazó tabletta előállítása. 1 -karboxi-metil-3- ( 1 -etoxi-karbonil-3-fenil-propil-amino) -3,4,5,6-tet rahidro-1-benzazocin-2-1 H-on-hidroklorid 100,0 g 24 Laktóz 1157,00 g Keményítő 75,00 g Polietilén-glikol 6000 75,00 g Talkum por 75,00 g Magnézium-sztearát 18,00 g Víz q.s. Az anyagokat 0,6 mm átmérőjű szitán szitáljuk, majd a hatóanyagot, a laktózt, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a keményítő fele mennyiségét alkalmas keverőben összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót polietilén-glikol 150 ml vízben elkészített forró oldalához adjuk. A kapott pasztát a porokhoz adjuk és kívánt esetben további víz adagolásával granulálunk. A granulátumokat 35°C hőmérsékleten egy éjszakán át szárítjuk, 1,2 mm átmérőjű szitán szitáljuk és 6,4 mm átmérőjű konkáv szerszámot használva tablettává préseljük. 8 példa 25 mg 1-karboxi-metil-3-( 1-etoxi-karbonii-3-fenil-propil-amino) -3,4,5,6-tetrahidro-l - -benzazocin-2-1 H-on-hidrokloridot tartalmazó injekció előállítása. 1 - karboxi-metil-3- ( 1 -etoxi-karbonil) -3-fenil-propil-amino) -3,4,5,6-tetrahidro-l -benzazocin-2 lH-on hidroklorid 25,0 g Propdparabén 1,0 g Víz 5000,0 ml A hatóanyagot és a propilparabént 3500 ml vízben oldjuk,és az oldatot 5000 ml-re hígítjuk. Az oldatot steril szűrőn keresztül szűrjük és injekciós ampullákba töltjük steril körülmények között, oly módon, hogy mindegyik ampulla 5 ml oldatot tartalmazzon. 9. példa 10 000 db, egyenként 20 mg 1-karboxi-metil-3- ( I -etoxi-karbonil-3-fen il-propil-amino) -193671 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
