193648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás furil-oxazolil-ecetsav származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193648 luolt, xilolt, tetrahidrofuránt vagy dimetil-formamidot. A reakciót előnyösen —5°C és 130°C közötti, és különösen —5°C és 60°C közötti hőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint az (la) általános képletű vegyületek hidrolízisét úgy végezzük, hogy az említett vegyületet valamely oldószerben, savval vagy bázissal kezeljük. Savként használhatunk például ásványi savakat, például sósavat vagy kénsavat. Bázisként pedig használhatunk például alkálifém-hidroxidokat, mint például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot. Alkalmas oldószerek a víz, az alkanolok (például metanol, etanol, propanol), tetrahidrofurán, dioxán és ezek elegyei. A reakciót előnyösen 0°C és 100°C közötti, és különösen 10°C és 30°C közötti hőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint az (Ib) általános képletű vegyületek észteresítését úgy végezzük, hogy az említett vegyületnek valamely reakcióképés származékát valamely R-OH általános képletű, ahol R4 jelentése a .fenti, alkanollal reagáltatjuk. Az (Ib) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai lehetnek például a megfelelő savhalogenidek (például savkloridok vagy savbromidok), vagy vegyes anhidridek (például etoxi-karbonil-észterek vagy izobutoxi-karbonil-észterek). Az (Ib) általános képletű vegyületek reakcióképes származékaiként előnyösen különösen a savhalogenideket használjuk. Másrészt R4-OH általános képletű alkanolként alkalmazhatunk például metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt, butanolt, izobutanolt, pentanolt, izopentanolt, oktanolt vagy lauril-alkoholt. Ha az (Ib) általános képletű vegyület savhalogenidjét használjuk, akkor az észteresítést valamely oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében vagy anélkül végezzük. Savmegkötőszerként használhatunk például trietil-amint, tributil-amint, piridint, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén - -karbonátot. Oldószerként használhatunk diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot, etil-acetátot, tetrahidrofuránt, dioxánt, acetonitrilt, benzolt, toluolt vagy dimetil-formamidot. Ha az R4-OH általános képletű alkanoit fölöslegben alkalmazzuk, akkor nem mindig szükséges oldószert is használnunk, ugyanis az említett alkanol oldószerként is szolgálhat. A reakciót előnyösen —10°C és 60°C közötti, és különösen —10°C és 30°C közötti hőmérsékleten végezzük. Az (Ib) általános képletű vegyületnek a fenti reakcióban használt savhalogenidjét úgy állítjuk elő, hogy valamely (Ib) általános képletű vegyületet vagy °nnek sóját (például nátrium-, kálium-, trietil-amin- vagy tributil-amin-sóját) valamely oldószerben, valamely halogénezőszerrel reagáltatjuk. Ilyen halogénezőszerek például a tionil-klorid, oxalil-klorid, foszfor-oxiklorid, foszfor-triklorid, foszfor-3-tribromid és a foszfor-pentaklorid. Oldószerként használhatunk benzolt, toluolt, kloroformot, tetrahidrofuránt vagy acetonitrilt. Ha a halogénezőszert fölöslegben alkalmazzuk, akkor nem mindig szükséges oldószert is használnunk, ugyanis az említett halogénezőszer oldószerként is szolgálhat. A halogénezési reakciót előnyösen —10°C és 60°C közötti hőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint az (Ib) általános képletű vegyületek észteresítését úgy végezzük, hogy az említett vegyületet valamely oldószerben, valamely vízelvonószer és savmegkötőszer jelenlétében R4-OH általános képletű alkanollal reagáltatjuk. Vízelvonószerként használhatunk például 2- -klór-I-metil-piridínium-jodidot vagy 2-bróm-1-metil-piridínium-jodidot. Savmegkötőszerként használhatunk például trietil-amint, tributil-amint vagy piridint. Alkalmas oldószerek például a tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, toluol, benzol és a kloroform. A reakciót előnyösen 0°C és 30°C közötti hőmérsékleten végezzük. Az (Ib) általános képletű vegyületek észteresítését elvégezhetjük továbbá úgy, hogy az említett vegyületet valamely sav jelenlétében R4-OH általános képletű alkanollal reagáltatjuk. E célra savként használhatunk p-toluol-szulfonsavat vagy kénsavat. E reakciót előnyösen 50°C és 100°C közötti hőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint az (Ib) általános képletű vegyületeket észteresíthetjük oly módon is, hogy az említett vegyüietet valamely oldószerben, valamely savmegkötőszer jelenlétében, valamely R4-X általános képletű, ahol X jelentése halogénatom és R4 jelentése a fenti, alkil-halogeniddel reagáltatjuk. Alkalmas ilyen alkil-halogenidek például a metil-jodid, etil-jodid, propil-bromid, butil-bromid, pentil-klorid és a lauril-bromid. Savmegkötőszerként használhatunk például kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, trietil-amint vagy tributil-amint. Alkalmas oldószerek a tetrahidrofurán, dioxán, kloroform, benzol, toluol, etil-acetát és a dimetil-formamid. A reakciót előnyösen 10°C és 100°C közötti hőmérsékleten végezzük. Gyógyászati célokra azon (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése hidrogénatom, használhatjuk szabad sav formájukban vagy gyógyászatilag elfogadható sóik formájában. Az (I) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése hidrogénatom, gyógyászatilag elfogadható sói például az alkálifém-sók, mint például a nátrium- és káliumsók; az alkáli-földfém-sók, mint például a kalcium- és magnéziumsók; az aminosavakkal, mint például a lizinnel, ornitinnel, argininnel és hisztidinnel képzett sók; továbbá az ammóniumsók. Az ilyen, gyógyászatilag elfogadható sókat például úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad savat valamely bázis, mint 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
