193648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás furil-oxazolil-ecetsav származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193648 például alkálifém-hidroxid, alkáli-földfém-hidroxid, ammónia vagy bázikus aminosav molárisán egyenértékű mennyiségével semlegesítjük. Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek sóit adagolhatjuk orálisan (szájon át) vagy parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével). Orális adagolás céljaira az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit tabletták, porok, kapszulák, granulumok és más, hasonlók formájában alkalmazhatjuk. Az ilyen gyógyászati készítmények előállításához használhatjuk a szokásos gyógyászati vivőanyagokat, például kalcium-karbonátot, kalcium-foszfátot, kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, cukrot, laktózt, talkumot, magnézium-sztearátot és más, hasonlókat. Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek sóit orálisan adagolhatjuk vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok vagy szirupok formájában is. Másrészt, az (I) általános képletű vegyületek és ezek sói parenterális adagolására injekciókat és kúpokat használhatunk. Az injekciók lehetnek oldatok vagy szuszpenziók, és készítésükhöz szükség esetén használhatunk desztillált vizet, növényi olajokat (például földimogyoró-olajat, kukoricaolajat) vagy nem vizes oldószereket (például polietilén-glikolt, polipropilén-glikolt, lanolint vagy kókuszdió-olajat). Az (1) általános képletű vegyületek és ezek sói napi dózisa a betegek korától, testsúlyától és állapotától, valamint az adagolás módjától függ, továbbá a betegség súlyosságától, Általában azonban az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit előnyösen naponta és testsúly-kilogrammonként 0,1 mg és 50 mg közötti, és különösen 5 mg és 20 mg közötti dózisban adagoljuk. A jélen találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek szintén újak, e vegyületeket például az A-reakcióvázlattal szemléltetett úton állíthatjuk elő. Az A-reakcióvázlatban szereplő általános képletekben R5 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, X jelentése halogénatom vagy (a) képletű csoport, X2 és X3 jelentése halogénatom, és R1 és R3 jelentése a fenti. A (III) általános képletű 2- vagy 3-furán-karbonsav-származékot valamely oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dimetil-formamidban, valamely bázis, mint például trietil-amin, kálium-tercier-butilát vagy 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-én jelenlétében, —50°C és 50°C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a (IV) általános kép-5 ■i . .. letíí izociano-ecetsav-származékkal. Az így kapott (V) általános képletű oxazol-származékot ezután 20°C és 50°C közötti hőmérsékleten valamely alkálifém-hidroxiddal, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal elhidrolizáljuk, és a reakcióelegyet megsavanyítva (VI) általános képletű oxazol-karbonsav-származékot kapunk. Ez utóbbit 40°C és 80°C közötti hőmérsékleten valamely ásványi savval (például metanolban 2 normál sósavval) kezelve a (VII) általános képletű amino-ketonhoz jutunk. A (VII) általános képletű amino-ketont előállíthatjuk úgy is, hogy az (V) általános képletű vegyületet ásványi savval elhidrolizáljuk, például úgy, hogy az (V) általános képletű vegyületet 50°C és 80°C közötti hőmérsékleten 4 normál sósavval kezeljük. Ezután a (VII) általános képletű vegyületet valamely oldószerben, például etil-acetátban vagy benzolban, valamely savmegkötőszer, például nátrium-hidroxid vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, —20°C és 20°C közötti hőmérsékleten valamely (VIII) általános képletű savhalogeniddel reagáltatjuk. Az így előállított (IX) általános képletű N-acil-amin-származékot ezután valamely oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban. dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy acetonitrilben, valamely savmegkötőszer, például nátrium-hidroxid, kálium-tercier-butilát, n-bútil-lítium jelenlétében, —50°C és 30°C közötti hőmérsékleten valamely (X) általános képletű halogénezett ecetsav-származékkal reagáltatjuk. Ily módon a (II) általános képletű 3-acil-amino-propionsav-származékhoz jutunk. A jelen találmány szerinti vegyületek élettani hatásait az alábbi kísérletekben leírt módon mutatjuk ki. I. Kísérlet (Hipolipidémikus hatás mérése) Kereskedelmi patkánytáphoz 50 mg% mennyiségben hozzákeverjük a vizsgálandó vegyületeket. 120—140 g testsúlyú, hím SD-patkányoknak (egy csoportban öt patkány van) ezt, a hatóanyaggal kezelt takarmányt adjuk egy héten át ad libitum. A kísérleti időszak végén az állatokat elaltatjuk, és a farokvénájukból vért veszünk. Ezután májukat eltávolítjuk és a máj súlyát lemérjük. A vérmintákból meghatározzuk a szérum koleszterin-szintjét és triglicerid-szintjét, Zak [Amen J. Clin., Pathol., 24, 1307 ( 1954) ] és Van Handel-Silversmit [J. Láb. & Clin. Med., 50, 152 (1957)] módszerével. A fenti mérésekből a szérum koleszterin-szint és triglicerid-szint %-os csökkenését, valamint a máj súlyának %-os növekedését az alábbi képletekkel számítjuk ki: 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
