193648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás furil-oxazolil-ecetsav származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás furil-oxazolil-ecetsav-származékok előállítására. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol R‘ jelentése 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 5—6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy egy, vagy két, 1—2 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, 1—2 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 —12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, furil-oxazolil-ecetsav-származékok előállítására. Azon (I) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése hidrogénatom, lehetnek szabad sav formájában vagy gyógyászatiig elfogadható sóik formájában. A találmány oltalmi körébe beletartoznak az (I) általános képletű vegyületeknek az ilyen, gyógyászatiig elfogadható sói is. Ismeretes, hogy az arterioszklerózis egyik fontos okozója a hiperlipidémia (a kórosan magas szérum lipidszint). A hiperlipidémia kezelésére és megelőzésére különféle vegyületeket használnak, ilyenek például a dextrán-szulfát, Simfibrate [kémiai neve: 2- (4-klór-fenoxi) -2-metil-propionsav- ( 1,3-propán-diil ) - -észter], Nicomol [kémiai neve: nikotinsav 2- hidroxi-1,1,3,3-ciklohexán-tetrametanollal képzett 1,1,3,3-tetraésztere], Clofibrate [kémiai neve: 2-(4-klór-fenoxi)-2-metil-propionsav-etil-észter] és az E-vitamin-nikotinát. Azt találtuk, hogy a jelen találmány szerinti (1) általános képletű furil-oxazolil-ecetsav-származékok hipolipidémikus (a szérum lipidszintet csökkentő) hatással rendelkeznek. Különösen, az (I) általános képletű furil-oxazolil-ecetsav-származékok erős hipolipidémikus hatást mutatnak, anélkül, hogy nem kívánatos mellékhatásaik lennének, például nem zavarják meg a máj működését. Továbbá az (I) általános képletű furil-oxazolil-ecetsav-származékok erősen gátolják a vérlemezkék aggregációját. A furil-oxazolil-ecetsav-származékok közül jellemzőek azon (I) általános képletű vegyületek, ahol a furilcsoport 2-furil- vagy 3- furil-csoport; R1 jelentése 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport (például metil-, etil-, propii-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, izopentil- vagy hexilcsoport), 5—6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport (például- ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport), fenilcsoport vagy egy, vagy két, 1—2 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal (például metil- vagy etilcsoporttal), 1—2 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal (például metoxi- vagy etoxicsoporttal) vagy halogénatommal (például klór-, fluor-, bróm- vagy iódatommal) helyettesített fenilcsoport; és Rs jelentése hidrogénatom vagy 1 —12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport (például metil-, etil-, propil-, izo-1 2 propil-, butil-, izobutil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil- vagy laurilcsoport). E vegyületek egyik előnyös alcsoportját képezik azon (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, ciklohexil-, fenil-, metil-fenil-, metoxi-fenil-, klór-fenil-, fluor-fenil- vagy dfklór-fenil-csoport. E vegyületek egy további előnyös alcsoportját azon (I) általános képletű vegyületek alkotják, ahol R1 jelentése n-butil-, 4-klór-fenil-, 4-fluor-fenil- vagy 3,4-diklór-fenil-csoport és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Előnyösek továbbá azon (1) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése 4-klór-fenil-, 4-fluor-fenil- vagy 3,4-diklór-fenil-csoport és R2 jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport. A jelen találmány értelmében azon (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése 1 —12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű, ahol R3 jelentése 1 —12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és R1 jelentése a fenti, 3-acil-amino-propionsav-származékból 1 mól vizet kihasítva gyűrűbe zárjuk, és így (la) általános képletű, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, furil-oxazolil-ecetsav-származékot állítunk elő. Másrészt, azon (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy valamely, az előző bekezdésben leírt módon előállított (la) általános képletű vegyületet elhidrolizálunk, és így (Ib) általános képletű, ahol R1 jelentése a fenti, furil-oxazolil-ecetsav-származékot állítunk elő. Azon (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése 1 —12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, előállíthatjuk úgy is, hogy valamely, az előző bekezdésben leírt módon előállított (Ib) általános képletű vegyületet észteresítüfik, és így (Ic) általános kepletű, ahol R4 jelentése 1 —12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, furil-oxazolil-ecetsav-észter-származékot állítunk elő. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a (II) általános képletű vegyületek víz kilépése mellett végbemenő gyűrűzárását valamely oldószerben, valamely vízelvonószer jelenlétében végezzük. Vízelvonószerként használhatunk például foszfor-oxikloridot, foszfor-trikloridot, foszfor-pentakloridot, tionil-kloridot, oxalil-kloridot, foszgént vagy foszfor-pentoxidot. Vízelvonószerként használhatunk katalitikus menynyiségű p-toluol-szulfonsavat vagy kénsavat is. Oldószerként használhatunk kloroformot, diklór-metánt, szén-tetrakloridot, benzolt, to-2 193648 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
