193625. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új Ó-(2-oxo-2,4,5,6,7a-hexahidro-tieno[3,2-c]pirid-5-il)-fenilecetsav-származékok előállítására

193625

‘H NMR (ppm) (DMSO-d6): 5,52 és 5,43 (s,

1H, diasztereomerek).

17. példa

Etil-a-(2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tie - no [3,2-c] piridií-5)-4-metoxi-fenilacetát [az (I) általános képletben Y jelentése etoxicsoport, X jelentése 4-metoxicsoport] előállítása

5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno [3,2-c] -2-piridont ((II) képletü vegyület) etil-a-klôr-4- -metoxi-íenitacetáttal (a (III) általános képlet ben Y jelentése etoxicsoport, X jelentése 4- -metoxi-csoport, hal jelentése Cl) a 4. példa szerinti módon aralkilezünk. A termék hidrokloridja fehér, kristályos anyag, amelynek olvadáspontja 140°C. Hozam: 91%.

IR (KBr): v}C=0 (észter): 1715 cm-1;

v}C=0 (tiolakton): 1690 cm-1; 'H NMR (ppm) (DMSO-d6): 7,65 (m, 4H),

6,53 és 6,61 (s, 1H 2 diasztereomer),

5,73 és 5,63 (s, 1H, 2 diasztereomer), 3,80 (s,3H)

18. példa

[2-( N,N-dietil-amino)-etil-a-(2-oxo-2,4,5, 6,7,7a-hexahidro-tieno [3,2-c] piridit-5)-2- -klór-fenilacetát [az (I) általános képletben Y jelentése 2-(dietil-amino)-etoxicsoport, X jelentése 2-CI] előállítása 5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno [3,2-c] -2-piridont ((II) képletű vegyület) [2-(N,N-dietil-amino) -etil] -a-klór-2-klór-fenilacetáttal (a (III) általános képletben Y jelentése 2-(dietil-amino)-etoxi-csoport, X jelentése 2-Cl, hal jelentése Cl) a 4. példa szerinti módon aralkilezünk. A termék oxalátja homokszínű kristályos anyag, amelynek olvadáspontja 130°C. Hozam: 61%.

IR (KBr): v}C=0 (észter): 1745 cm-1;

v/C=0 (tiolakton): 1685 cm-1; 'H NMR (ppm) (DMSO-dfi): 7,64—7,25 (m,

4H), 6,23 (s, 1H) 4,94 (s, 1H)

19. példa

a-(2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno [3,2- -c]piridil-5)-2-klór-fenilacetamid [(1) áltar lános képletben Y jelentése aminocsoport, X jelentése 2-Cl] előállítása

5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno [3,2-c] -2-piridont ((II) képletű vegyület) a-klór-2-klór-fenilacetamiddal (a (III) általános képletben Y jelentése aminocsoport, X jelentése 2-Cl, hal jelentése Cl) a 11. példa szerinti módon aralkilezünk. A termék hidrokloridja kristályos anyag, amelynek olvadáspontja 185°C. Hozam: 53%.

IR (KBr): v7C=0 (tiolakton): 1685cm~';

v/C=0 (amid) 1640 cm-'.

11

Az alábbiakban részletezett farmakológiai és toxikológiai eredményekkel a találmány szerinti vegyületek toxicitását és toleranciáját, valamint hatását, különösen vérlemezke-aggregáció-gátló és trombózisellenes hatását jellemezzük.

■fgy a találmány olyan gyógyszerkészítményekre, különösen vérlemezke-aggregáció-gátló és trombózisellenes hatású ’készítményekre is vonatkozik, amelyek hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatiig elfogadható szervetlen vagy szerves savval képzett savaddíciós sóját tartalmazzák.

Toxikológiai vizsgálatok

A találmány szerinti vegyületek kitűnő toleranciája és alacsony toxicitása igen előnyös.

A különböző állatfajokon végzett akut, krónikus, szubkrónikus és késleltetett toxicitási próbákban biokémiai, makroszkopikus és mikroszkopikus vizsgálatokkal semmiféle helyi vagy általános reakciót, rendellenességet vagy anomáliát nem tapasztaltunk.

Farmakológiai vizsgálatok

A vizsgálatok a fentiekben idézett szabadalmi leírás kiemelt vegyületével, a ticlopidine-nel végzett összehasonlításban a találmány szerinti vegyületek vérlemezke-aggregáció-gátló és trombózisellenes hatását szemléltetik.

1 ) Vérlemezke-aggregáció-gátló hatás

vizsgálata

A kísérletek során patkányokat orálisan a nulla időponthoz képest 2 órával korábban X mg találmány szerinti vegyülettel kezeltünk. A nulla időpontban Renaud módszerével az altatott állat juguláris vénájából 4 ml vért vettünk. Az aggregációs mérésekkor citráttal kezelt vért használtunk.

a) Vérlemezke-aggregáció mérés adenozin-difoszfáttal

2 ml citráttal kezelt vért gyorsan mágneses keverőre helyezett, mágnessel ellátott kicsiny csőröspohárba öntünk. Néhány másodpercnyi keverés után ml-enként 0,66 g adenozin-difoszfátot (ADP-t) tartalmazó oldatból 0,4 ml-t adunk hozzá. Ezt követően 90 másodpercen át keverjük, majd két 0,5—0,5 ml es mintát .készítünk:

— az első mintát 0,5 ml EDTA-Formol-oldattal,

— a másodikat 0,5 ml EDTA-oldattal keverjük össze.

Az EDTA-Formol-oldat hozzáadásának az a célja, hogy a vért stabilizálva rögzítsük az aggregációt, míg az EDTA hozzáadásával épp ellenkezőleg, valamennyi vérlemezke-aggregátum dezaggregációját érjük el.

A két keveréket 10 percen át állni hagyjuk, majd kis sebességgel 5 percen át centrifugáljuk abból a célból, hogy a vörös vértesteket elkülönítsük. A vérlemezkékben gazdag felülúszót elkülönítés után hígítjuk és a vérlemezkéket megszámoljuk.

12

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7