193624. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tieno-triazolo-1,4-diazepin-2-karbonsavamidok előállítására
193624 (eluálószer metilén-klorid és metanol 9:1 arányú elegye). Kitermelés: 3,5 g (az elméleti 98%-a); olvadáspont: 300°C (bomlik). lH-NMR-spektrum (deutero-kloroformban) 6=2,66 (3s, -CH3), 4,85 (2s, -CH2-), 7,50 (Is, tiofén), 7,52 (4H, aril), 7,65 és 8,25 (2s, -NH2). 5. példa 3- [4-(2-klór-fenil)-9-metil-6H-tieno [3,2- -f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il]-propionsav-dietil-amid előállítása 3,87 g (0,01 mól) megfelelő karbonsavat (vő. 1. példa) 50 ml metilén-kloridban 30- -35°C-on 2 óra hosszat kevertetünk 1 ml tiszta tionil-kloriddal. Ezután jeges hűtés közben 8 ml dietil-amint adunk az elegyhez és 30 percig keverjük. A sókat vízzel kimossuk, a rhetilén-kloridos fázist szárítjuk, részlegesen bepároljuk és végső tisztításként szilícium-dioxidon kromatografáljuk (futtatószer 4% metanolt tartalmazó metilén-klorid). 1,8—2,0 g nyúlós olajat kapunk. ‘H-NMR-spektrum (deutero-kloroformban) A= 1,09 és 1,12 (2 x 3t, -CH2H5), 2,52 (2t, -CH2-CO),‘ 2,72 (3s, -CH3), 3,03-3,56 (6m, -C2H5 és -CH2-), 4,90 (2s, -CH2-, 7-es gyűrű), 6,44 (Is, tiofén),{7,25-7,55 (4m, aril). 6. példa 2- [4-(2-klór-fenil)-9-metil-6H-tieno [3,2- -f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il] - -ecetsav-morfolid előállítása 20 g (0,054 mól) 2-[4-(2-klór-fenil)-9-metil-6H-tieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] - diazepin-2-il]-ecetsav, 500 ml tetrahidrofurán és 10 g l,l’-karbonil-diimidazol elegyét szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszat és a kapott, tiszta oldatot 0,06 mól (5,2 g) morfolinnal reagáltatjuk. Az elegyet egy éjszakán át kevertetjük szobahőmérsékleten, bepároljuk, metilén-kloridban felvesszük, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és szilícium-dioxid-oszlopon szűrjük, majd acetátból átkristályosítjuk; 9,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 143- 144°C. ‘H-NMR-spektrum (deutero-kloroformban) 6=2,74 (3s, -CH3), 3,36-3,82 (8m, morfolin), 3,88 (2s, -CH2-CO-), 4,97 (2s, -CH2-, 7-es gyűrű), 6,51 (Is, tiofén), 7,25-7,60 (4m, aril). A karbonsavat a következő módon állíthatjuk elő: Az irodalombóJ ismert eljárással malonsav-dietil-észtert és bróm-acetaldehid-acetált reagáltatunk, így 3,3-dikarbetoxi-propionaldehidet (forráspontja 92-95°C/l kPa) kapunk, amelyet az 1. példában leírttal analóg módon klór-ciano-acetofenonnal és kénnel reagáltatva a megfelelő 2-amino-benzoil-tiofén-származékká alakíthatunk. Elszappanosítás, dekarboxilezés metanollal és kénsavval végrehajtott észterezés után 2-amino-3-(o-klór-benzoil) -5- (karbometoxi-metil) - tiofént kapunk, bróm-acetilezés, aminálás és gyűrüzá-11 rás után a megfelelő, 180-182°C olvadáspontú diazepinont nyerjük. Az ebből kapott tion 184- 185°C-on olvad. A tiont hidrazinnal kezelve, majd orto-ecetsav-észterrel reagáltatva triazolo-tieno-ka rbônsav-met ilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 139-141 °C; végül az alkoholos-vizes kálium-hidroxiddal végzett elszappanosítás a 257-259°C olvadáspontú szabad karbonsavat eredményezi. 7. példa 4- [4-(2-klór-fenil)-9-metil-6H-tieno [3,2- -f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il] - -vajsav-morfolid előállítása A 6. példában leírttal analóg módon 10 g (0,025 mól) 4- [4-(2-klór-fenil)-9-metil-6H-tieno [3,2-f] [ 1,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1,4] diazepin -2-il] vajsavat tetrahidrofuránban morfolinnal és l.l’-karbonil-dimidazollal reagáltatunk; a kromatográfiás feldolgozás után 10,5 g (az elméleti 89%-a) majdnem színtelen, nyúlós olajat kapunk. 'H-NMR-spektrum (deutero-kloroformban) 6=2,00 (2m, -CH2-), 2,37 (2m, -CH2CO-), 2.71 (3s, -CH3), 2,87 (2m, -CH2-), 3,26-3,83 (8m, morfolin), 4,94 (2s, -CH2-, 7-es gyűrű), 6,41 (Is, tiofén), 7,24-7,61 (4m, aril). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő. Az irodalomból ismert eljárással ciklohexánból kiindulva enol-étert állíthatunk elő (Claisen, L.: Bér. dtsch. chem. Ges., 40, 3907), amelyet ozonolízisnek vetünk alá (Schmid, V., Grafen, P.: Liebigs Ann. Chem., 656, 97, (1962)). 5-formil-valeriánsav-metilésztert kapunk, amelyet a már leírt módon 4-[2-amino-3- (klór-benzoil) -tiofén-2-il] - vaj sa vész térré alakítunk. Az ebből kapott tiofén-diazepinon 152-153°C-on olvad. Az 1. f) példában leírttal analóg módon, foszfor-pentaszulfiddal végzett továbbreagáltatás 176-178°C olvadáspontú tiont eredményez. A hidrazinos kezelés és az orto-ecetsav-észterrel végzett reagáltatás az 1. g) példában leírttal analóg módon a megfelelő észtert eredményezi, amelyet alkoholos kálium-hidroxiddal 257-259°C olvadáspontú karbonsavvá alakítunk elszappanosítással. 8. példa 5- [4-(2-kIór-fenil)-9-metil-6H-tieno [3,2- -f] [1,2,4]-triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il] - -valeriánsav-morfolid előállítása 15 g (0,036 mól) 5- [4-(2-klór.-fenil)-9-metiI-6H-tieno [3,2-f] [ 1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4]diazepin-2-il]-valeriánsavat morfolinnal és diciklohexil-karbodiimiddel reagáltatva dimetil-formamidban mint oldószerben, az 1. példában leírttal analóg módon, a cím szerinti vegyületet világossárga, nyúlós olaj alakjában kapjuk meg (kitermelés: 13 g, az elméleti 75%-a). 'H-NMR-spektrum (deutero-kloroformban) 6=1,72 (4m, -CH2-CH2-), 2,87 (2m, -CH2CO-2.71 (3s, -CH3), 2,83 (2m, -CH2-), 3,30-3,77 12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
