193624. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tieno-triazolo-1,4-diazepin-2-karbonsavamidok előállítására
193624 d) 2-(amino-acetil-amino)-3-(o-klór-benzoil)-5-(2-karbometoxi-etiI)-tiofén előállítása 35,8 g (0,08 mól) c) lépés szerint kapott bróm-acetil-származékot feloldunk 700 ml acetátban és keverés közben 2-3 óra hosszat száraz ammóniagázt vezetünk bele szobahőmérsékleten. Az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, jeges vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk; 22-25 g olajos aminovegyületet kapunk. e) 7-(2-karbometoxi-etiI)-5-(o-klór-feniI)-tieno-1,4-diazepinon előállítása 21,3 g (0,056 mól) d) lépésben kapott vegyületet feloldunk 500 ml toluolban és 75 g Kiesel-géllel vizleválasztó alkalmazásával és visszafolyatás közben forraljuk 2 óra hoszzsat. A szilícium-dioxidot leszívatjuk és a diazepint forró metanollal extraháljuk. A metanol lepárlása után 12-15 g 160-162°C olvadáspontú diazepint kapunk. f) 7-(2-karbometoxi-etil)-5-(o-klór-fenil)tieno-l,4-diazepin-2-tión előállítása 10 g (0,03 mól) e) lépésben kapott diazepinont 100 ml diglymben 70-80°C hőmérsékleten 3 óra hosszat keverünk 6,8 g foszfor-pentaszulfiddal és 5 g nátrium-hidrogén-karbonáttal. A szuszpenziót jégre öntjük, 30-45 percig keverjük és a kristályokat leszívatjuk. Szárítás után 10 g 185-186°C olvadáspontú tiont kapunk. g) 3-[4-(2-klór-fenil)-9-metil-6H-tieno[3,2 -f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il] - -propionsav-metilészter előállítása 6,1 g (0,016 mól) f) lépés szerint kapott kénvegyületet feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 1 g hidrazin-hidrátot és 45-50°C-on keverjük 30 percig. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, így 5-5,2 g olajat kapunk, amelyet izopropil-éterből kristályosítunk (olvadáspont 175-177°C). A hidrazinovegyületet 35 ml orto-ecetsavészterben 80°C-ra hevítjük, és metilén-klorid-éterben bepároljuk, így 3 g 114-115°C-on olvadó triazolo-diazepint kapunk. Ugyanezt a vegyületet előállíthatjuk a tionból ecetsav-hidraziddal is. Alkoholos-vizes kálium-hidroxiddal végzett elszappanosítás után 6,1 g metilészterből 5,7-5,8 g 196-198°C olvadáspontú szabad karbonsavat kapunk. 2. példa 3- [4-(2-klór-fenil)-9-ciklopropil-6H-tieno[3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il] -propionsav-morfolid előállítása Kiindulási anyagként 15 g 3-[4-(klór-fenil) -9-ciklopropil-6H-tieno [3,2-f] [ 1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazep in-2-i 1 [ -propionsavat (forráspontja 227-230°C) alkalmazunk, amelyet diciklohexil-karbodiimid és morfolin segítségével, az 1. példában leírttal analóg módon a cím szerinti vegyületté alakítunk. 9 6 Kitermelés: 15,0 g (az elméleti 86,5%-a); olvadáspont: 159-160°C. 'H-NMR-spektrum (deutero-klöroformban) 6=0,96-1,40 (4m, ciktopropil -CH2-), 1,93- -2,28 (lm, ciklopropil), 2,64 (2t, -CH2-CÓ-), 3,15 (2t, -CH2-), 3,31-3,77 (8m, morfolin), 4,91 (2s, -CH2-, 7-es gyűrű), 6,44 (Is, tiofén), 7,22-7,60 (4m, aril). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 38 g (0,1 mól) 185-186°C olvadáspontú 7- (2-karbometoxi-etil) -5- (o-klór-fenil)-tieno-l,4-diazepin-2-tiont (vö. 1. példa) 11 g ciklopropil-karbonsav-hidraziddal visszafolyatás közben forralunk 50 ml dioxánban 1 óra hosszat. Bepárlás után éteres eldörzsöléssel 30 g 148-150°C olvadáspontú, vörös kristályos anyagot kapunk, amelyet 1 1 toluolban 140 g Kiesel-gél jelenlétében 4 óra hosszat hevítünk vízleválasztó alkalmazásával. Az elegyet ezután lehűtjük, leszívatjuk és a triazolovegyületet forró metanollal extraháljuk. Az extrakció után 24 g nyúlós olajat kapunk, amelyet 25 ml 2 n alkoholos kálium-hidroxidban I óra hosszat főzve elszappanosítunk. A szokásos feldolgozás után 15-18 g karbonsavat kapunk, amelyet közvetlenül amiddá alakíthatunk. 3. példa [4-(2-klór-fenil )-9-metil-6H-tieno [3,2- -f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il] - -karbonsav-morfolid előállítása 36 g (0,1 mól) megfelelő karbonsavat (2 503 235. számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat, Weber, K.H. és munkatársai, 1976. 07. 29., 14. oldal), amelynek olvadáspontja 302°C, 10 g morfolinnal reagáltatunk diciklohexil-karbodiimid jelenlétében dimetil-f ormamidban, az 1. példában leírt módon. 38 g (az elméleti 89%-a) nyúlós olajat kapunk. 'H-NMR-spektrum (deutero-kloroíorrnban) 6=2,75 (3s, -CH3), 3,71 (8s, morfolin), 4,97 (2s, -CH2-, 7-es gyűrű), 6,83 (Is, tiofén), 7,26- -7,64 (4m, aril). 2-amino-3- (2-klór-benzoil) - tiofén-5-karbonsavból (Hromatka, O.: Monatsh. Chem., 164, 973, (1973)) kiindulva a megfelelő savkloridon keresztül előállíthatjuk a 206-208°C olvadáspontú moríolidot, amelyet az 1. példában leírt módon szintén a cím szerinti vegyületté alakíthatunk. 4. példa [4-(2-klór-fenil)-9-metil-6H-tieno [3,2- -f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] di.azepin-2-il] - -karbonsavamid előállítása 3,7 g (0,01 mól) megfelelő karbonsav-metilésztert (2 503 235. számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat, Weber, K.H. és munkatársai, 1976. 07. 29., 14. oldal), amelynek olvadáspontja 230-232°C, feloldunk 100 ml metanolban és szobahőmérsékleten keverés közben addig vezetünk ammóniát az oldatba, míg az telített nem lesz. További 2 napig kevertetjük 20-25°C-on, az oldószert lepároljuk és a maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
