193624. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tieno-triazolo-1,4-diazepin-2-karbonsavamidok előállítására
193624 3- [4- (2-klór-fenil)-9-ciklopropil-6H-tieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il] -propionsav-dietil-amid, 3- [4-(2-klór-fenil)-6H-tieno [3,2-f] [1,2,4] - triazolo [4,3-a] [ 1,4] diazepin-2-il] -propionsav-morfolid, 3- [4- (2-klór-fenil) -9-bróm-6H-tieno [3,2- -f] [ 1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il] - -propionsav-morfolid, 3- [4- (2-klór-fenil) -9-metoxi-6H-tieno [3,2- -f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il] - -propionsav-morfolid, 3- [4-íenil-9-metil-6H-tieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il] -propionsavmorfolid, 3- [4- (2-klór-fenil) -9-metoxi-6H-tieno [3,2- -f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il]-propionsav-dietil-amid, 3- [4-(2-klór-fenil) -9-metoxi-6H-tieno [3,2- -f] [ 1,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1,4] diazepin-2-il] - -propionsav-piperidid, 3- [4- (2-klór-fenil ) -9-metoxi-6H-tieno [3,2- -f] [ 1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il] - -propionsav-N’-metil-piperazid. A (II) általános képletü kiindulási anyagok jórészt új vegyületek; előállításuk a megfelelő aldehidekből kiindulva, az [A] reakcióvázlat szerint történhet. Az [A] reakcióvázlat képleteiben R jelentése (w-karbometoxi- vagy -karbetoxi-( 1-8- -szénatomos) alkilcsoport vagy bisz(karbometoxi- vagy karbetoxi)-( 1-8 szénatomos) alkilcsoport R, és R4 jelentése a megadott. Amennyiben a reakció során dikarbonsav-észtert alkalmazunk, az egyik karboxilcsoportot az amino-keton képzésekor (az elszappanosítás után) lehasítjuk. Olyan (5) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R, jelentése hidrogénatom, R és R4 jelentése a megadott, egy (3) általános képletü vegyületet hangyasav-hidraziddal kezelünk, vagy egy (4) általános képletü vegyületet o-hangyasav -észterrel reagáltatunk. Olyan (5) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R, jelentése klór- vagy brómatom, először az R, helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet állítjuk elő, majd ezt piridinben klórral vagy brómmal reagáltatjuk. Ebből a klór- vagy brómszármazékból az 1-metoxi-származékot nátrium-metiláttal reagáltatva állítjuk elő. Azokat a (II) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében n jelentése 0, a 2 503 235. számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat szerint állítjuk elő a szabad savat a már leírt módon alakítjuk tovább. A találmány szerinti vegyületeknek PAF-antagonista hatásuk van. Ismeretes, hogy a PAF (vérlemezke aktiváló faktor) acetil-gliceril-éter-foszforil-kolin (AGEPC)-szerkezetü foszfolipid, amelyet hatásos lipidmediátorként tartanak számon, és amely a gyulladás előtti állapotban levő emberi és állati sejtekből szabadul fel. Ilyen 3 sejtek elsősorban a bazofil és neutroíil granulociták, a makrofágok (a vérből és a szövetekből), valamint a trombociták, amelyek a gyulladásos reakciókban részt vesznek. Farmakológiai vizsgálatokban a PAF bronchokonstrikciós, vérnyomáscsökkentő, trombocitaaggregációt kiváltó és gyulladás ellőtti állapotot létrehozó hatást mutat. A PAF-nak ezek a kísérletileg "bizonyítható hatásai közvetve vagy közvetlenül ennek a mediátornak az anafilaxiában, az asthma bronchiale-ban és általában a gyulladásokban játszott lehetséges szerepére utalnak. A PAF-antagonistákra szükség van egyrészt azért, hogy ennek a mediátornak további patofiziológiai funkcióit embereken és állatokon tisztázni lehessen, másrészt azért, hogy olyan patológiás állapotokat és betegségeket lehessen kezelni, amelyekben a PAF-nak szerepe van. A PAF-antagonisták indikációi közé tartoznak például a tracheobronchiális gyulladásos folyamatok (akut és krónikus bronchitis, asthma bronchiale) a vese gyulladásos folyamatai (glomerulonephritis), az anafilaxiás állapotok, allergiák és gyulladások a nyálkahártyák és a bőr területén (például psoriasis), valamint szepszis, endotoxin vagy égés által okozott sokkos állapotok. Ismeretes egyes benzodiazepinek PAF-antagonista hatása (Kornecki, E. és munkatársai: Science, 226, 1454-1456, (1984)). Ezek a trankvilláns, illetve hipnotikum-indikációjú és a kereskedelemben kapható vegyületek azonban kifejezetten erős központi idegrendszeri hatásuk miatt számos esetben alkalmatlanok a gyógyászatban PAF-antagonistaként való alkalmazásra. A találmány szerinti vegyületeknek ezzel szemben nincs központi idegrendszeri hatásuk, PAF-antagonista hatásuk viszont az ismert benzodiazepinek hatásával összehasonlítva körülbelül ötvenszeres erősségig terjed. A farmakológiai vizsgálati eredményeket az alábbiakban ismertetjük. Az (I) általános képletü vegyületek PAF -antagonista hatását az in vitro vérlemezkeaggregáció gátlásának mérésével, narkotizált tengerimalacokon PAF-ral kiváltott bronchokonstrikció antagonizálásának meghatározásával, narkotizált patkányokon a vérnyomáscsökkenés mérésével és patkányok csalánkiütéseinek vizsgálatával határoztuk meg. Emellett a vegyületeket a központi idegrendszerre kifejtett lehetséges mellékhatások szempontjából is megvizsgáltuk. Meghatároztuk az LD50-et is, amely mérvadó az akut toxicitás vonatkozásában. 1. In vitro vizsgálat: a vérlemezkeaggregáció gátlása A vegyületek PAF-antagonista hatásának meghatározására az emberi trombociták PAF által indukált in vitro aggregációját használtuk. Trombocitában gazdag plazmát úgy nyerünk, hogy egy vénából elszorítás nélkül vért veszünk egy müanyagfecskendővel, amelyben 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
