193624. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tieno-triazolo-1,4-diazepin-2-karbonsavamidok előállítására
193624 A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képlett! tieno-triazolo-1,4-diazepino-2-karbonsavamidok előállítására. Az (I) általános képletben R, jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncű, adott esetben halogénatommal, előnyösen klórvagy brómatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, ciklopropilcsoport, 1-3 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metoxicsoport, vagy halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, R2 és R3 jelentése lehet azonos vagy különböző, és jelenthetnek hidrogénatomot vagy egyenes, vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkil- vagy hidroxi-alkil-csoportot, vagy R2 és R3 a nitrogénatommal együtt egy 5-, 6- vagy 7-tagú, adott esetben egy további nitrogénatomot vagy egy oxigénatomot is tartalmazó, a második nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, előnyösen metilcsoporttal helyettesített,telített gyűrűs csoportot képezhet, R4 jelentése fenilcsoport, a 2-helyzetben, halogénatommal, előnyösen klór- vagy brómatommal helyettesített fenilcsoport, n jelentése 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8. Amennyiben mást nem adunk meg, a halogénatom jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében n jelentése 0, 1 vagy 2, és különösen előnyösek azok, amelyeknek képletében n jelentése 2. Az alkilcsoportok közül előnyösek a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- és terc-butil-csoportok. A találmány tárgyát képezi továbbá az olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek hatóanyagként egy (1) általános képletű vegyületet tartalmaznak. Az új vegyületeket a megfelelő, (II) általános képletű 2-karbonsavakból vagy 1-4 szénatomos alkilésztereikből — a képletben R, és R4 jelentése a megadott — önmagában ismert módon állíthatjuk elő, így a) a megfelelő aminnal az észtert, illetve a savat egy karbodiimid vagy egy karbonil-diimidazol jelenlétében reagáltatva, vagy b) a szabad savat savhalogeniddé vagy savanhidriddé alakítva, és ezután reagáltatva a megfelelő aminnal, majd kívánt esetben 9-helyzetű brómozással vagy klórozással, illetve a 9-bróm- vagy, klóratom alkoxicsoporttal való helyettesítésével. A szabad savat az aminnal egy karbodiimid, például ciklohexil-karbodiimid, vagy karbonil-diimidazol jelenlétében, inert oldószerben, például dimetil-.formamidban, tetrahidrofuránban, dioxánban reagáltatjuk 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. 1 2 Az aminnak savhalogeniddel vagy savanhidriddel végzett reagáltatásakor az amint inert oldószerben, például dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, dioxánban, vagy egy megfelelő szénhidrogénben, például benzolban vagy toluolban reagáltatjuk a savhalogeniddel vagy a savanhidriddel, a szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közé eső hőmérsékleten, adott esetben savkötőszer, például nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát, vagy egy tercier szerves bázis, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében. Amennyiben az amin folyékony halmazállapotú, a reakciót oldószer nélkül, az amint feleslegben alkalmazva is végrehajthatjuk. A szabad savat önmagában ismert módon alakítjuk savhalogeniddé vagy savanhidriddé, például a savat tionil-halogeniddel reagáltatva, illetve a sav alkálifémsóját acetil-kloriddal vagy klór-hangyasav-kloriddal reagáltatva. Az alábbiakban felsorolunk néhány (I) általános képletű végterméket, amelyek az ismertetett eljárással állíthatók elő: 3 [4- (2-klór-fenil)-9-metil-6H-tieno [3,2- -f] [ 1,2,4]-triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-iI] - -propionsav-morfolid, 3 [4- (2-klór-fen il ) -9-ciklopropil-6H-tieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il] -propionsav-morfolid, [4- (2-klór-fenil ) -9-metil-6H-tieno [3,2- -f] [ 1,2,4] - triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-i 1 ] - -karbonsav-morfolid, [4- (2-klór-fenil ) -9-metil-6H-tieno [3,2-f] [ 1, 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il] -karbonsavamid, 3- [4- (2-klór-fenil ) -9-metil-6H-tieno [3,2- -f] [ 1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-i 1 ] - -propionsav-dietilamid, 8 [4 - (2-klór-fenil) -9-ciklopropil-6H-tieno [3,2-f] [1,2,4]-triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il] - (n-oktán) -1-karbonsav-morfolid, 3 [4 - (2-klór-fenil ) -9-metil-6H-tieno [3,2- -f] [ 1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepín-2-il] - -propionsav-N,N-bisz (2-hidroxí-etiI) -amid, 3 [4- (2-klór-fenil ) -9-metil-6H-tieno [3,2- -f] [ 1,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1,4] diazepín-2-il] - -propionsav-metilamid, 3 [4- (2-klór-fenil) -9-metil-6H-tieno [3,2- -f] [ 1,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1,4] diazepín-2-il] - -propionsav-izopropilamid, 3- [4- (2-klór-fenil ) -9-metil-6H-tieno [3,2- -f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1,4] diazepin-2-il ]-propionsav-dimetilamid, 3 [4- (2-klór-fenil) -9-metil-6H-tieno [3,2- -f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il] - -propionsav-N’-metil-piperazid, 3 [4- (2-klór-fenil) -9-metil-6H-tieno [3,2- -f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-M] - -propionsav-pirrolidid, 3- [4- (2-klór-fenil) -9-metil-6H-tieno [3,2- -f] [ 1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il] - -propionsav-piperidid, 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
