193623. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,7-diszubsztituált -1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3 karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
Az 1. példával analóg módon 810 mg (5 mmol) 2-fenil-piperazint reagáltatunk 1,8 g (8 mmol) 1,4-diaza-biciklo- (2,2,2]oktán (DABCO) jelenlétében 30 percen keresztül 100°C hőmérsékleten. így 0,85 g (az elméleti 42%-a) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 280—283°C (bomlik). 7. példa l-ciklopropil-6-fluor- l,4-dihidro-4-oxo-7- (1- -pirro!idinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav Az 1. példával analóg módon pirrolidint 30 percen keresztül 100°C hőmérsékleten reagáltatunk és a reakcióterméket dimetilformamidból átkristályosítjuk. Kitermelés: az elméleti 70%-a, olvadáspont: 314—316°C (bomlik). 8. példa l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7- (4- - (2-oxo-propil) -1-piperazinil) - l,8-naftiridin-3--karbonsav-hidroklorid 1.65 g (5 mmol) 1 -ciklopropil-6-fluor-1,4- -ditíidro-4-oxo-7- ( 1-piperazinil) -1,8-naftiridin-3-karbonsavat 25 ml dimetil-formamidban 0. 7 g (7,6 mmol) klór-acetonnal és 1,05 g trietil-aminnal elegyítünk és 3 órán keresztül 80°C hőmérsékleten melegítjük. A szuszpenziót vákuumban bepároljuk, a maradékot 10 ml vízzel elkeverjük, leszűrjük és szárítjuk. A terméket 15 ml hígított sósavban (1:1) forraljuk, etanollal kicsapatjuk, szűrjük és szárítjuk. így 1.5 g (az elméleti 71%-a) cím szerinti terméket kapunk, amely 300°C felett bomlás közben olvad. 9. példa 1-ciklopropi 1-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7- (4- -(3-oxobutil) -1-piperazinil) -1,8-naftiridin-3- -karbonsav-hidroklorid 1.66 g (5 mmol) 1. példa szerinti vegyüietet és 1,95 g (28 mmol) metil-vinil-ketont 25 ml etanolban 7 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk, a kapott csapadékot hígított sósavban (1:1) oldjuk, és etanollal kicsapatjuk. így Kl g (az elméleti 55%-a) cím szerinti terméket kapunk, amely 300°C felett bomlás közben olvad. 10. példa 6-klór-l-ciklopropjl- l,4-dihidro-7- (4-metil-1 - -piperazinil) -4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid A 3. példával analóg módon 6,7-diklór-l-ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-!,8-naftiridin-3-karbonsavat N-metil-piperazinnal reagáltatunk. Kitermelés: 66%, olvadáspont: 304—308°C (bomlik). Tabletta előállítása tabletta összetétele: 1. példa szerinti hatóanyag 583,0 mg mikrokristályos cellulóz 55,0 mg 11 12 kukoricakeményítő poli- ( 1 -vinil-2-pirrolidon), 72,0 mg oldhatatlan 30,0 mg maças diszperzitás fokú szilicium-dioxid 5,0 mg magnéziumsztearát 5,0 mg 750,0 mg lakkbevonat összetétele: poli-(O-hidroxipropil-O-metil)--cellulóz 15 cp 6,0 mg makrogol 4000 rec. INN (polietilén-glikol DAB) 2,0 mg titán-(IV)-oxid 2,0 mg 10,0 mg Az új hatóanyagok csekély toxicitás mellett széleskörű antibakteriális hatást mutatnak gram-pozitív és gram-negatív csírák, elsősorban enterobaktériumok ellen, elsősorban olyan kórokozók ellen, amelyek különböző antibiotikumokkal pl. penicillinnel, cefaloszporinokkal, aminoglikozidokkal, szulfamidokkal, tetraciklinekkel szembén rezisztensek. Az új hatóanyagok értékes tulajdonságai lehetővé teszik azok kemoterápiás felhasználását, valamint konzerváló szerként történő alkalmazását szervetlen és szerves anyagok, elsősorban bármely típusú szerves anyagok, pl. polimerek, kenőanyagok, színezékek, szálak, bőrök, papír, fa, élelmiszer, valamint víz védelmére. Az új hatóanyagok mikroorganizmusok igen széles spektruma ellen hatásosak. Segítségükkel gram-negatív és gram-pozitív baktériumok és baktériumszerű mikroorganizmusok leküzdhetők, illetve a kórokozók által okozott betegségek meggátolhatok, javíthatók és/vagy gyógyíthatók. Az új hatóanyagok különösen hatékonyak baktériumok és baktériumszerű mikroorganizmusok ellen, így előnyösen felhasználhatók lokális és szisztémiás fertőzések megelőzésére és kemoterápiájára humán és állatgyógyászat területén. A hatóanyagok felhasználhatók pl. az alábbi kórokozók által okozott lokális és/vagy szisztémíás fertőzések kezelésére és/vagy meggátlására: gram-pozitív kókuszok, pl. staphilococcus (Staph, aureus, Staph, epidermidis) és streptococcus (Strept. agalactiae, Strept. faecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes), gram-negatív kókuszok (Neisseria gonorrhoeae), valamint gram-negatív törzsek, így Enterobaktericee pl. Escherichia coli, Hämophilus influenzae, Citrobacter (Citrob. freundii, Citrob. divernis), salmonella és Shigella, továbbá Klebsiellen (Klegs- pneumoniae, Klebs, oxytoca), Enterobacter (Ent. aerogenes, Ent. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus (Pr. mira bilis, Pr. rettgeri, Pr. vulgaris), Providencia, Yersinia, valamint Acinetobacter törzsek. Az 7 193623 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
