193618. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-benztiazolok előállítására
193618 alá beadjuk a vizsgálandó anyagot. Ezután 5 perccel történik 750 mg/kg y-butirolakton beadása intraperitonealisan, hogy a preszinaptikus impulzusvezetés blokádjával kizárjuk a posztszinaptikus visszacsatolási hurkok befolyását a dopaminszintézis-sebességre. Ez a DOPA-, illetve dopamin-szintézis lényeges fokozódásához vezet. A DOPA dekarboxilezésének gátlásra további 5 perc múlva 200 mg/kg (3-hidroxi-benzil)-hidrazin-hidrokloridot adunk intraperitonealisan. Az anyag beadása után 40 perccel az állatokat leöljük, 3. 9 és a corpus striatumot kipreparáljuk. A DOPA-‘artalom mérése HPLC segítségével törtétűk elektrokémiai detektálással (standard: dihidroxi-benzil-amin). 5 Meghatározzuk a yhutirolaktonnal stimulált DOPA-akkumulációnak a vizsgált anyag hatására történő százalékos gátlását a 0,9 %-os konyhasóoldattal kezelt kontroll- 10 állatokhoz képest. A vizsgálat eredményeit a 3. táblázatban foglaljuk össze: tábla zat 10 Anyag Dózis A DOPA-akkumuláció gátlása /mg/kg, bor %-ban, konyhasóoldattal kealá/ zeit kontroli-állatokhoz képest A 0,5s1 50 C 10 60 1/ dózis-hatás görbéből leolvasva 0,1-1,0 mg/kg (bor alá) tartományban. 4. Az anti-parkinsonizmus-, illetve anti-par kinson-hatás meghatározása: Az 1 -metil-4-fenil -1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) neurotoxin felfedezése [Lang- 30 ston és társai, Science 219, 979 (1983)1 egy állatmodellt bocsátott rendelkezésünkre a Parkinson-kórra. Az MPTP által embernél és majomnál ki- 35 váltott irreverzibilis neurológiai kórkép klinikai, patológiai, biokémiai és farmakológiai megjelenésében messzemenően hasonlít az idiopatikus Parkinson-kórhoz [Markey és társai, Nature 311, 464 (1984)]. Ennek a meg- 40 lepő egyezésnek az oka az a tény, hogy az MPTP szelektíve rombolja az agy feketeállományában (substantia nigra) azokat a kis dopaminerg idegsejtcsoportokat, amelyeket a természetesen fellépő Parkinson-kórnál degeneratív folyamatok károsítanak. Sőt, & azt is tárgyalják, hogy az idiopatikus Parkinson-kór oka is a szervezetben keletkező MPTP vagy valamilyen hasonló vegyület [Snyder, S.H., Nature 311, 514 ( 1984) ]. Feltételezhető, 50 hogy az MPTP specifikus metabolizmusa folytárt az MPTP — Parkinson-kór klinikai kifejeződése eddig emberen kívül csak majomnál kimutatható. A Rhesus-majmokon megvalósított MPTP- 55 -modell ezért kimagasló mértékben alkalmas arra, hogy Parkinson-kór-ellenes gyógyszerek hatását vizsgáljuk. 7 Rhesus-majmot kezelünk MPTP-vel (3 napig 1 x 0,15 mg/kg, izomba, naponta; 3 nap szünet, 3 napig 1 x „ x 0,30—0,40 mg/kg naponta), és a következő tünetek jelentkeznek: az állatok mozgáshiányosak és nincsenek olyan állapotban, hogy vizet és táplálékot vegyenek magukhoz. Tipikus hajlott tartást vesznek fel; néha katalepsziás állapot lép fel. A végtagokon merevség 65 6 lép fel, melyen görcsös rángások passzív mozgása tör át. A törzs és a végtagok akaratlagos mozgásait rendszerint a legerősebb, fájdalmas ingerek sem váltják ki. A C jelzésű vegyület intramuszkuláris beadása (10—100 pg/kg) után 5—10 perc időközzel lépnek fel az első akaratlagos mozgások, amelyeket a következő 10-30 percben követi a tudatos mozgások fokozatos, teljes normalizálódása. Az állatok képesek táplálékot felvenni. Ketreceiken belül szabályosan viselkednek, ez áll a kóros éberségre és fajspecifikus magatartásra is. Résztünetként alkalmilag átmeneti, enyhe nyugalmi reszketést és a nyers erő csökkenését észleljük. Csillapodás nem következik be. A bőrátvérzés a C jelzésű vegyület beadása előtti állapothoz képest fokozottnak tűnik. A C jelzésű vegyület hatása körülbelül 5—7 óráig marad meg, és az állatok ismét visszaesnek az előbb leírt Parkinson-tünetegyüttesbe; a vegyület újabb beadása ismét a klinikai, patológiai megjelenés javulásához, illetve messzemenő megszűnéséhez vezet. A vegyület előnyös hatását az egyes állatokon többször reprodukáltuk. Az eddig alkalmazott dózisoknál nem lépnek fel mellékhatások. A találmány szerinti előállított vegyületek messzemenőleg nem toxikusak. így az anyagok vizsgálata során 27 és 50 mg/kg közötti, bőr alá adott dózisoknál egyáltalán nem észlelünk elhullást. Farmakológiai tulajdonságaik alapján a találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek és ezek fiziológiásán elviselhető savaddíciós sói központi idegrendszeri, neuropszichiátriai betegségek, különösen skizofrénia kezelésére, parkinsonizmus, illetve
