193618. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-benztiazolok előállítására

193618

Parkinson-kór kezelésére és/vagy keringési betegségek, különösen hipertónia kezelésére alkalmasak.

Gyógyszerészeti felhasználásra az új vegyületek és fiziológiásán elviselhető savaddíciós sói, adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva a szokásos galenusi alkalmazási formákká, például drazsékká, tablettákká, porokká, kúpokká, szuszpenziókká, cseppekkévagyampullákká dolgozandók fel. Az egyszeri dózis napi 1—4 x 0,01—0,5 mg/ /testsúlykilogramm, előnyösen 0,1—0,3 mg/ /testsúly kilogramm.

A következő példák a találmány részletesebb szemléltetésére szolgálnak:

A. példa:

4- [ (4-Klór-benzil) -amino] -ciklohexanol: 75,8 g (0,5 mól) 4-amino-ciklohexanol-hidrokloridot oldunk 60 ml vízben, és 36 g (0,26 mól) kálium-karbonát és 500 ml toluol hozzáadása után addig forraljuk, amíg a vízleválasztóban vízleválás van. Utána továbbra is vízelválasztóval forralva lassan hozzáadunk 71 ,7 g (0,5mól) 4-klór-benzaldehidet. Miután a számított mennyiségű víz levált, a reakcióelegyet vízre öntjük, és a toluolos fázist elválasztjuk, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot 500 ml etanolban oldjuk, és keverés közben apránként 19 g (0,5 mól) nátrium-borohidriddel reagáltatjuk. Éjszakán át állni hagyjuk, majd bepároljuk, vízzel elegyítjük, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktum szárítása és bepárlása után a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. Kitermelés: 93,4 g (az elméleti 78%-a). Olvadáspont: 103—104 °C.

Az A példához hasonlóan propionaldehid felhasználásával a következő vegyületet állítjuk elő:

4- (Propil-amino) -ciklohexanol:

Kitermelés: az elméleti 12,4%-a. Olvadáspont: 20 °C alatt.

B. példa:

4 - [N-(4-Klór-benzil)-N-metil-amino] - -ciklohexanol;

7,2 g (30mmól) 4- [ (4-klór-benzil)-am'ino]-ciklohexanolt oldunk 30 ml dimetil-formamidban, és 2,2 g (16 mmól) kálium-karbonát hozzáadása után cseppenként 4,26 g (30 mmól)metil-jodiddal elegyítjük. Az enyhén exoterm reakció lejátszódása után az elegyet bepároljuk, vízzel elegyítjük, és kloroformmal extraháljuk. A bepárolt extraktumot szílikagélen kromatografálva tisztítjuk eluálószerként diklór-metán: metanol (20:1) elegyet használva.

Kitermelés: 3,3 g (az elméleti 43,4%-a). Olvadáspont: 74—75 °C.

A B. példához hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket:

4- (Hexametilén-imino)-ciklohexanol: 4-Amino-ciklohexanolból és 1,6-dibróm-hexánból.

Kitermelés: az elméleti 47,3%-a. Olvadáspont: 20 °C alatt.

11

4- (Dia Ilii-a minő) -ciklohexanol: 4-Amino-ciklohexanolból ésallil-bromidból.

Kitermelés: az elméleti 51%-a. Olvadáspont: 20 °C alatt. 4-Piperidino-ciklohexanol: 4-Amino-ciklohexanolból és 1,5-dibróm-pentánból.

Kitermelés: az elméleti 65,8%-a. Olvadáspont: 20 °C alatt. 4-Pirrolidino-ciklohexanol : 4-Amino-ciklohexanolból és 1,4-dibróm-butánból.

Kitermelés: az elméleti 35,8%-a. Olvadáspont: 20 °C alatt.

C. példa:

4- (Dietil-aminő)-ciklohexanol:

28,75 g (0,25 mól) 4-amino-ciklohexanolt 20 g (0,5 mól) nátrium-hidroxid hozzáadása mellett 150 ml vízben oldunk, és cseppenként 65,6 ml (0,5 mól) dietil-szulfáttal elegyítjük. Ennek során a reakcióelegy 65 °C-ig felmelegszik. Az elegyet egy óra hosszat 70 °C- on keverjük, majd jégreöntjük, és kloroformmal extraháljuk.

Kitermelés: 18,2 g (az elméleti 42,5%-a). Olvadáspont: 20 °C alatt.

D. példa:

4- [ (4-Klór-benzil ) -amino] -ciklohexanon : 23,9 g (0,1 mól) 4-[ (4-klór-benzil)-amiro]-ciklohexanoit 125 ml jeges vízben szuszpendálunk, és 32 ml tömény kénsavval elegyítjük. Utána két adagban hozzáadunk 29,4 g (0,1 mól) dikálium-dikromátot, és 5 óra hoszszat 50°C-on melegítjük. Utána lehűtjük, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. Bepárlás után sárgás színű olajszerű folyadékot kapunk.

Kitermelés: 8,2 g (az elméleti 34%-a). Olvadáspont: 20 °C alatt.

A D. példához hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket:

4- [N- (4-Klór-benzil) -N-met il-a minő] -ciklohexanon:

Kitermelés: az elméleti 38%-a. Olvadáspont: 20 °C alatt.

4- (Diai lil-a mi no) -ciklohexanon:

Kitermelés: az elméleti 21%-a. Olvadáspont: 20 °C alatt. 4-Piperidino-ciklohexanon:

Kitermelés: az elméleti 22,2%-a. Olvadáspont: 20 °C alatt. 4-Pirrolidino-ciklohexanon:

Kitermelés: az elméleti 45,1 %-a. Olvadáspont: 20 °C alatt.

4- (Dietil-a minő) -ciklohexanon:

Kitermelés: az elméleti 49,7%-a. Olvadáspont: 20 °C alatt.

4- (Propil-amino) -ciklohexanon:

Kitermelés: az elméleti 33%-a. Olvadáspont: 20 °C alatt.

E. példa:

4- [N-(4-Klór-benzil)-N-metil-amino] - -ciklohexanon:

8,4 g (35 mmól) ‘4-[(4-klór-benzil)-amine ]-ciklohexanont 50 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, és 2,6 g (18,7 mmól)

12

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65