193597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsav-származékok előállítására
193597 64 liter jeges vízhez adjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és keverés közben (30 percig) 32 liter metanolban szuszpendáljuk. A kristályos terméket kiszűrjük és szárítjuk, így 5,02 kg (80%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 188— 190°C. Elemanalízis a C14HnF4N03 képletre: számított: C: 53,00, H: 3,50, N: 4,42%; talált: C: 52,99, H: 3,40, N: 4,47%. 2. példa EtiI-6,8-difluor-1-(2-f luor-etil )-1,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolin-karboxi!át 380 g piperazin 840 ml dimetil-szulfoxiddal készített 50°C hőmérsékletű oldatához az 1. példa szerint előállított 210 g etil-6,7,8- -trifluor-1 - (2-fluor-etil ) -1,4-dihidro-4-oxo-3- -kinolin-karboxilátot adunk. A reakcióhőmérsékletet 59°C-ra emeljük. 30 perc múlva a reakciókeverékhez még 70 g karboxilátot adunk és keverés közben 1 órán át 55—60°C- on tartjuk. A reakciókeverékhez kloroformot adunk, amíg homogén lesz, majd 130 g kálium-karbonátot tartalmazó 3,5 liter jeges vizet. Az elegyet keverjük és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist kloroformmal kétszer extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázissokat nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, amíg kristályok kezdenek kiválni. Ezután 2 liter forró acetont adunk a keverékhez. A kivált kristályokat kiszűrjük, így 242 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 193—195°C. A szúr létből 32 g második és 24 g harmadik kitermelést kapunk. 3. példa Etil-6,8-dif luor-1 -( 2-f luor-etil )-1,4-dihidro-7- -(4-metil-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karboxilát a) 3,16 kg (31,6 mól) N-metil-piperazin 15,1 liter dimetil-szulfoxiddal készített, 65°C- ra melegített oldatához az 1. példa szerint előállított 5,02 kg (15,8 mól) észtert adunk. A keverék hőmérséklete 30 perc alatt spontán 85°C-ra emelkedik, majd melegítéssel 1,5 órán át 85—90°C-on tartjuk. Ezután a keveréket lehűtjük, 35 liter vízzel hígítjuk, így kristályos termék válik ki, amit kiszűrünk és etil-acetátból átkristályosítunk. 5,71 kg (90,8% ) etil-6,8-difluor-1 - (2-fluor-etil) -1,4--dihidro-7- (4-metil-1 - piperazinil) -4-oxo-3- -kinolin-karboxilátot kapunk, amelynek olvadáspontja 163—165°C. b) 6 g (0,06 mól) N-metil-piperazin 28,5 ml acetonitril lel készített 65°C hőmérsékletű oldatához az 1. példa szerint előállított 9,5 g (0,03 mól) észtert adunk, és a reakciókeveréket 5 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután a keveréket behűtjük és 67 ml vízzel hígítjuk, ekkor kristályos termék válik ki, amit etil-acetátból átkristályosítunk, így 10,7 g (89,9%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 160—163°C. 3 c) 6 g N-metil-piperazin 28,5 ml toluol!al készített 65°C hőmérsékletű oldatához az I. példa szerint előállított 9,5 g észtert adunk, és a keveréket 4 órán át visszafolyatással melegítjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson koncentráljuk, a maradékot 67 ml vízzel hígítjuk, így kristályos termék válik ki, amit etil-acetátból átkristályosítunk. 7,8 g (65,5%) cím szerinti vegyületet- kapunk, olvadáspontja 159—162°C. d) 6 g N-metil-piperazin 38,5 ml terc-butanollal készített 65°C hőmérsékletű oldatához az 1. példa szerint előállított 9,5 g észtert adunk és a reakcióelegyet 7 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a keveréket lehűtjük, 67 ml vízzel hígítjuk, így kristályos termék válik ki, amit etil-acetátból átkristályosítunk. 10,2 g (85,7%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 161 — 163°C. e) 6 g N-metil-piperazin 28,5 ml dimetil-formamiddal készített 65°C hőmérsékletű oldatához az 1. példa szerint előállított 9,5 g észtert adunk. A reakcióelegy hőmérséklete 30 perc alatt spontán 85°C-ra emelkedik. Az elegyet 7 órán át melegítéssel 85—90°C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 67 ml vízzel hígítjuk. Kristályos termék válik ki, amit etil-acetátból átkristályosítunk. 9,7 g (81,5%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 162—164°C. (Elemanalízis a C19H22F3N303 képletre: számított: C: 57,42, H: 5,58, N: 10,57% talált: C: 57,48, H: 5,49, N: 10,56% 4. példa 6,8-Dif luor-1 -(2-f luor-etil )-l ,4-dihidro-7-(4- -metil-1 -piperazinil) -4-oxo-3-kinolin-karbonsav a) 1,81 kg nátrium-hidroxid 61 liter vízzel készített 80°C hőmérsékletű oldatához a 3. példa szerint előállított 5,71 kg észtert adunk, és az elegyet 80°C-on 20—30 percig, majd 90°C-on 5 percig melegítjük. Ezután az elegyet pH-értékét körülbelül 4 kg 68%-os ecetsav hozzáadásával 6-ra beállítjuk. Az elegyet lehűtve kristályok válnak ki, ezeket kiszűrjük és 4,1 liter 68%-os ecetsav és 33 liter víz keverékében feloldjuk. Az oldatot 0,4 kg aktívszénnel kezeljük és szűrjük. A 40°C-ra felmelegített szurlethez 17,3 kg 35%-os kénsavat adunk. Az elegyet lehűtve csapadék (szulfát) válik ki, ezt kiszűrjük és 91 liter vízből átkristályosítjuk. A szulfátot feloldjuk 1,57 kg nátrium-hidroxid 65 liter vízzel készített oldatában. Az oldatot 0,4 kg aktívszénnel kezeljük, szűrjük és körülbelül 2,5 liter 68%-os ecetsav hozzáadásával pH-értékét 7,5±0,2-re beállítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, keverés közben 30 percre 55 liter etanolban vagy metanolban szuszpenzáljuk, a csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. 4,48 kg (84,4%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 269,5°C. ^ Elemanalízis a C|7H18F3N303 képletre: számított: C: 55,28, H:4,91, N: 11,38% talált:' C: 55,42, H: 4,79, N: 11,38% 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
