193597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsav-származékok előállítására
193597 A találmány tárgya új eljárás értékes,mikroba-elleni tulajdonságokkal rendelkező kiriolin-karbonsav-származékok előállítására. Közelebbről a találmány tárgya eljárás a mikroba elleni szerekként alkalmazható (IV) általános képletű 6,8-difluor-1 -(2-fluor-etil ) -1,4-dihidro-4-oxo-7- ( 1 -piperazinil- vagy 4-metil-piperazinil) - 3-kinolin -karbonsavak előállítására, amely képletben R, hidrogénatom vagy metilcsoport. A találmány főképpen a nagytisztaságú (IV) általános képletű vegyületek ipari előállítására vonatkozik. Kinol in-karbonsav-származékokat ismertet a 2 093 018 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás. A leírás 4. és 5. példája vonatkozik a gyógyászatilag leghatásosabbna\ Júzonyult 6,8-difluor-1 - (2-fluor-etil) -1,4- -dihidro-7-( I-piperaíinil, illetve 4-metil-1-piperazinil )-4-oxo-3-kinolin-karbonsavra és előállítására. Az ismert eljárás szerint 6,7,8-trifluor-1,4- -di hid ro-4-oxo-3-kinol in-karbonsav-etil-észterből előállított megfelelő 1 -(2-fluor-etil)-származékot szabad karbonsavvá hidrolizálnak (kitermelés 40%), majd a vegyületet piperazinnal, illetve N-metil-piperazinnal reagáltatják (kitermelés 47%). Eljárásunk szerint a (IV) általános képletű kinolin-karbonsav-származékokat — R, hidrogénatom vagy metilcsooport — úgy állítjuk elő, hogy a) egy (I) általános képletű vegyületet — R 1-3 szénatomos alkilcsoport és X halogénatom — egy (II) általános képletű piperazinnal — R, a fenti — reagáltatunk, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk, vagy b) a (IVa) képletű vegyület előállítására egy ( 111b) általános képletű vegyületet — R a fenti — formaldehiddel és hangyasavval reagáltatunk, majd a kapott (Illa) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk. A találmányunk szerinti két eljárás összkitermelése (61, illetve 66%) azonos kiindulási vegyületre, a 6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-kárbonsav-etilészterre vonatkoztatva az ismert eljárás összkitermelésének (19%) körülbelül háromszorosa. Mindkét eljárás az ismertnél mérsékeltebb reakciókörülmények között valósítható meg; az ismert eljárásban az N-metil-piperazinnal való reakciót, amelyet 8,5-szörös mólfelesleggel végeznek, a piridin forráspontján 6 óra alatt valósítják meg; a találmányunk szerinti a) eljárásban a kétszeres mólfeleslegben alkalmazott N-metil-piperazinnal előnyösen 85—90°C-on reagáltatnak és a reakcióidő 1,5 óra. A b) eljárásban a szubsztituálatlan piperazint ötszörös mólfeleslegben használva, előnyösen 55—60°C-on, a reakcióidő 1,5 óra. A (III) általános képletű alkil-6,8-difluor - -1 - (2-fluor-etil ) -1,4-dihidro-4-oxo-7- ( 1 -piperazinil- vagy 4-metil-1 -piperazini 1 ) -3-kinolin-karboxilát köztiterméket — a képletben R 1-3 szénatomos alkilcsoport és R, a fenti 2 1 jelentésű — úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő (I) általános képletű alkil-6,8-difluor-7-halogén-1- (2-fluor-etil) -1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karboxilátot — a képletben R a fenti jelentésű és X halogénatom — egy (II) általános képletű piperazin-származékkal — a képletben R, a fenti jelentésű — reagáltatunk. A (III) általános képletű köztiterméket hidrolizálva kapjuk az előállítani kívánt (IV) általános képletű mikroba elleni vegyületet. A találmány szerinti eljárásban 1 mól (I) általános képletű kiindulási vegyület és 1-4 mól (II) általános képletű piperazin-származék keverékét adott esetben oldószer és/vagy a kondenzáció során keletkező hidrosav elvonására szolgáló bázis jelenlétében szobahőmérséklet és 150°C között, előnyösen 40—120°C-on melegítjük. Megfelelő bázis, amely a reakcióban használható, például a piridin, pikolin, trietil-amin vagy hasonlók. Ezek a szerves bázisok a reakcióhoz oldószerként is szolgálhatnak. Oldószerként használhatók a reakcióban a benzol, toluol, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, acetonítril, terc-butanol vagy hasonlók is. Az a I ki 1-6,8-difi uor-1- (2-fluor-etil) -1,4-dihidro-7- (4-metil -1 - piperaziniI ) -4-oxo-3-kino- 1 i n - ka rboxi látót ( 111 : R, =-CH3) úgy is előálMthatjuk, hogy a 1 ki 1-6,8-difiuor-1 -(2-fluor-etil ) -1,4-dihidro-4-oxo-7 - ( I - pipera z in il ) -3- -kinolin-karboxilátot (III: R=-H) formaldehiddel és egy redukálószerrel, így hangyasavval kezelünk. A savat alkalmazó hidrolízis-reakcióban a (III) általános képletű köztiterméket célszerűen egy ásványi sav, így sósav vagy kénsav és egy szerves oldószer, így ecetsav keverékében melegítjük. Lúgot használva a hidrolízis-reakcióban, a (III) általános képletű köztiterméket hígított alkálifém-hidroxidban, így nátrium-hidroxidban vagy kálium-hidroxidban 40—100°C, előnyösen 60—95°C hőmérsékleten melegítjük. A találmány szerinti eljárás kiviteli módjá* közelebbről a példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk. 1. példa EtiI-6,7,8-trif I uor-1 -( 2-f luor-etil )-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karboxilát 5,36 kg etil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3 kinolin-karboxilát és 2,94 kg nátrium-jodid keverékéhez 20,5 liter dimetil-formamidban 2.97 kg vízmentes kálium-karbonátot adunk, miközben a neakcióelegyet 100°C-on keverjük. Az adagolás befejezése után az elegyet még 15 percig 95—100°C-on keverjük. Ezután 2.98 kg 2-fluor-etil-tozilátot adagolunk 2 óra alatt a reakciókeverékhez és 1,5 órán át 95 — 100°C-on melegítjük, majd 2 óra alatt további 2,73 kg 2-fluor-etil-tozilátot adunk hozzá. Az elegyet 4 órán át melegítjük, majd 1,5 óra alatt még 0,82 kg tozil átot adunk hozzá és 6 órán át a fenti hőmérsékleten melegítjük. A reakciókeveréket lehűtjük és 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
