193595. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-helyettesített új guanidin-származékok előállítására
193595 26 her. 23, 664 (1983)] módszere szerint határoztuk meg. Az inhibiciós konstansok a 2. táblázatban láthatók. 2. tab1 azat VSA 671, VIS 873, VSA 151 es VSA 668 inhibiciós konstansai. HSV-1 timidin-kinazra 25 Vegyület K. í /u mól/ VSA 671 0,6 VIS 873 1,5 VSA 151 7 VSA 668 25 A vírus timidin kinázhoz való affinitás előny az antivirális aktivitás szempontjából olyan körülmények között, amikor a vegyületeknek tinndinnel kell konkurrálnia. A 5 VSA 671 affinitása közel olyan, mint a természetes szubsztráté, a timidiné (Km 0,42 pmól). III. Celluláris toxicitás. A VSA 671, VIS 873, VSA 151 és VSA 668 10 vegyületeket humán embriósejtekre gyakorolt celluláris toxicitás szempontjából is megvizsgáltuk a K- Stenberg [Biochemical Pharmacology 30, 1005—1008 (1980)] által leírtak szerint. Mindegyik vegyület alacsony cellulá- 15 ris toxicitást mutatott (lásd 3. táblázat) olyan koncentrációknál, amelyek a herpeszvírus multiplikációt több, mint 90%-ra gátolják, (lásd 1. táblázat). 3. táblázat. A VSA 671} VIS 873» VSA 151 és 7SA 668 vegyületek celluláris toxicitása 48 óra inkubáció utáni sejtszaporodás /Flow 1000/ százalékos csökkenésében kifejezve. Koncentráció /y. mól/ Vegyület Sejtszaporodás százalékos csökkenése 200 VSA 671 18 200 VIS 873 7 200 VSA 151 0 200 VSA 668 0 IV. Állatkísérletek. a) A tengerimalacokon herpeszvírus bőrfertőzésre végzett kísérleteket az S. Alenius és B. Öberg [Archives of Virology 58, 277—-288 (1978)] által korábban leírtak szerint hajtjuk végre. A kísérletek azt mutatják, hogy b a VIS 873 herpeszvírus bőrfertőzések esetében gyógyászati hatással rendelkezik, ha a 4. táblázatban megadottak szerint helyileg alkalmazzuk. Harminc mikroliter oldatot vagy oldószert adunk helyileg naponta háromszor 4 napig a fertőzést követő 24 órától kezdődően. 4. táblázat. Gyógyászati hatás herpeszvírus börfertőzésnél, VIS 873 koncentrációja dime til-szu'lf oxidban % A placebo kezeléshez viszonyított százalékos csökkenés halmozott számításban 2,5 36 b) HSV-1 vagy HSV-2 vírussal „szisztemikusan" fertőzött egerek VSA 671 vagy VIS 873 vegyülettel végzett kezelését intraperitoneálisan hajtjuk végre az A. Larsen és rntsai [Antimicrob. Agents Chemother. 23, 664 -670 (1983)] által leírtak szerint. Az egereket 105 pfu (plaque-formig units) HSV-1 (C42) vagy 104 pfu HSV-2 (91075 törzs) vírussal intraperitoneálisan megfertőzzük, és a kezelést a fertőzés után 1 órával kezdjük A kezelés 5 napig tart naponta kétszer valamelyik nukleozid-analóg foszfát-pufíerolt
