193591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridazinon-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193591 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű dihidropirídazínon-származékok, azaz a dihidropiridazonin gyűrű 6-os pozíciójában fenilcsoporttal helyettesített vegyületek előállítására. A találmány tárgya továbbá eljárás e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szelektív foszíodiészteráz 111 inhibitorok és az ezeket tartalmazó gyógyszerek olyan betegségek kezelésére alkalmasak, melyeknél a gátlásnak szerepe van. így a szóbanforgó vegyületeket pozitív inotropikus szerek és vasodilatorok, melyek szív és érrendszeri megbetegedések kezelésére alkalmazhatók. Különösen előnyösek a kongesztív szívbetegségek terápiájában. Fentieken túlmenően a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek vérlemezke aggregáció gátlók és ezért antitrombotikus hatásúak, valamint bronchodilatorok és ezért krónikus obstruktiv tüdőbetegségek, így az asztma és a bronchitisz kezelésére használhatók. A találmány szerinti szerek legelőnyösebben kongesztív szívbetegségek kezelésére alkalmazhatók. A kongesztív szívbetegségek hagyományosan szívre ható glikozidokkal, például digoxinnal és digitoxinnal, továbbá szimpatomimetikus szerekkel kezelhetők. A szívre ható glikozidok toxikusak és terápiás indexük is alacsony. A szimpatomimetikus szerek általában nem mutatják a kívánt biológiai hatást és orálisan nem hatékonyak. A szakirodalom az amrinont jelentős inotropikus szerként írja le, de az amrinon nem kívánt mellékhatásokat vált ki orális adagoláskor és más módon nem adagolható. Fentiek miatt általános az igény jó terápiás hatással rendelkező, orálisan aktív inotropikus szerek előállítására. A találmány tárgya eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általában képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport. Az R1 jelentése előnyösen metilcsoport, mivel ezek a vegyületek kiemelkedő biológiai aktivitást és hosszú hatásidőt mutatnak. R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, ahol az alkilcsoport jelentése metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izo-propil-csoport, n-butil-csoport, izo-butil-csoport, szek-butil-csoport vagy terc-butil-csoport. R2 jelentése előnyösen hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izo-propil-csoport vagy n-butil-csoport, de előnyösebb ha hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, mivel ezek a vegyületek igen aktívak. R2 jelentése legelőnyösebben metilcsoport vagy etilcsoport, különösen metilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállítható előnyös vegyületek a következők: 6- [4- (N3-metil-N2-cianoguanidino) -fenil j - -5-metil-4,5-dihidro-3(2H) -piridazinon, 1 2 6- [4- (N3-etil-N2-cianoguanidino) -fenil] -5- -metil-4,5-díhidro-3 (2H) -piridazinon, 6- [4-(N3-izopropil-N2-cianoguanidino)-fenil] -5-meti!-4,5-dihidro-3(2H) -piridazinon, 6- [4- (N3-butil-N2-cianoguanidino)-ferril] - -5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon és 6- [4- (N2-cianoguanidino)-íeníl] -5-metil - -4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon. Fentieknek megfelelően különösen előnyösek a (II) általános képletű vegyületek, melyeknek képletében R3 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a dihidropiridazin-3-(2H)-on-ok. melyeknek valamennyi tautomer formája a találmány oltalmi körébe tartozik, például a dihidropiridazinol forma és az -NH-C(= =NCN)NHR2 csoport valamennyi tautomer formája. A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá az (I) általános képletű vegyületek összes optikai izomer formája is. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó készítményeket ismert módon, például orálisan, parenterálisan, transz-dermálisan, rektálisan vagy inhalálás útján a gyógyászatban szokásos módon adagoljuk az indikált betegségek kezelésére. Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek szájon át adagolva aktívnak mutatkoznak szirupként, tablettaként, kapszulaként vagy szögletes tablettaként formálhatók. A szirup-készítményt önmagában ismert módon az (I) általános képletű vegyület vagy annak sójának szuszpenzióba vagy oldatba vitelével állítjuk elő folyékony vivőanyagot, például etanolt, glicerint vagy vizet és ízanyagokat vagy színezőanyagokat alkalmazva Tabletta előállítás esetén a gyógyszertechnológiában általánosan ismert vivőanyagokat használjuk. Ilyen vivőanyagok egyebek között a magnéziumsztearát, a keményítő, a laktóz és a cukor. Kapszula előállítása esetén az alkalmas kapszulázási műveletet választjuk, például a fenti vivőanyagokat kemény zselatinkapszulába visszük. Puha zselatin kapszula előállítása esetén az általánosan használt gyógyszertechnológiai vivőanyagokat alkalmazzuk a kívánt diszperzió vagy szuszpenzió előállítására, így például vizes gumit, cellulózt, szilikátokat vagy olajokat építünk be a puha zselatin kapszulába. Parenterálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények előállításakor a hatóanyagból oldatot vagy szuszpenziót készítünk steril víz vagy nem vizes vivőanyag előnyösen parente álisan elfogadható olaj például polietilén-glikol, polivinil-pirrolidon, lecitin, arachis olaj vagy szezám olaj felhasználásával. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó kúpokat úgy állítjuk elő, hogy a rektális adagolásra alkalmas (I) általános képletü vegyületeket kötő és/vagy csúsztató anyagokkal például polimer glikolokkal, zselatinnal, kakaóvajja! vagy más alacsony olvadáspontú növényi viasszal vagy zsírral keverjük. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
