193591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridazinon-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193591 Jellegzetes transzdermális készítmények az általánosan alkalmazott vizes vagy nem vizes készítmények, például a krémek, kenőcsök, habok vagy paszták, de tapasz, membrán vagy plaster forma is megfelelő. Az inhalációs készítmények általában oldatok, szuszpenziók vagy emulziók, melyek aeroszol formában a szokásos nyomógázt, így diklór-difluor-metánt vagy triklór-fluor-metánt tartalmaznak. A gyógyszerkészítmény előnyösen tabletta, kapszula vagy aeroszol, melyet a beteg önmagának adagolhat. Orális alkalmazásnál az egyszeri dózis 0,01 mg/kg — 3 mg/kg, előnyösen 0,5 mg/kg- 1,5 mg/kg. Parenterális adagolásra alkalmas készítménynél az egyes dózisok 0,001 mg/kg- 1 mg/kg (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak. Orális adagolás esetén a napi dózis az (I) általános képletű vegyületek mintegy 0,01 mg/kg — 12 mg/kg mennyisége. Parenterális adagolás esetén a napi dózis az (I) általános képletű vegyületek 0,001 mg/kg — 4 mg/kg például 0,01 mg/kg — 1 mg/kg mennyisége. A hatóanyag naponta 1—4 alkalommal adagolható. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények pozitív inotropikus aktivitással és értágító aktivitással rendelkeznek, és ily módon szív- és érrendszeri -megbetegedések kezelésére alkalmasak egyik vagy mindkét aktivitásuk alapján. Fenti betegségek egyike a kongesztív szívelégtelenség. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hörgőtágítóak is és így krónikus obstruktiv tüdőbetegségek, például az asztma és a bronchitis kezelésére alkalmasak. A kezelés módja orális, rektális, parenterális vagy inhalálásos eljárással történik. Az inhalációs dózisok mennyiségét az inhalációs készüléken lévő szeleppel szabályozzuk oly módon, hogy az egyes dózisok az (I) általános képletű vegyületből 0,1—5,0 mg-ot tartalmazzanak. A találmány szerinti vegyületek adott esetben más gyógyászatilag aktív vegyületekkel kombinációkban, például együtt vagy egymás után adagolhatok. Az (1) általános képletű vegyületekkel együtt alkalmazhatók értágítók, például a hidralazin, angiotenzin konvertáló enzim inhibitorok például a kaptopril, anti-anginás szerek például az izoszorbid-nitrák, és a gliceril-trinitrát, továbbá a pentaeritritol-tetranitrát, anti-arritmiás szerek például a guanidin, a prokain-amid és a lignokain, kardioglikozidok, például a digoxin és a digitoxin, kalciumantagonisták, például a verapanil és a difedipin, diuretikumok, így a tiazidok és hasonló vegyületek, például a bendrofluazid, a klórotiazid, a klorotalidon, a hidroklorotiazid és más diuretikumok például a frusemid és a triamterén, továbbá nyugtatok, például a nitrazepam, a flurazepam és a diazepam. A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol a kép-3 Jetben R1 jelentése hidrogénatom, vagy meíilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — előállítása oly módon, hogy a) valamely (III) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R‘ jelentése a fenti — valamely (IV) általános képletű vegyülettel — ahol a képletben L1 jelentése egy kilépő csoport, és R jelentése valamely -NHR2 képletű csoport, ahol R2 jelentése a fenti, vagy R jelentése egy L2 kilépő csoport — reagáltatjuk, és amennyiben R jelentése egy L2 kilépő csoport, akkor a reakciót egy NH2R2 képletű aminnal — ahol a képletben R2 jelentése a fenti — folytatjuk, vagy b) valamely (V) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R1 és L2 jelentése a fenti — egy NH2R2 képletű aminnal — ahol a képletben R2 jelentése a fenti — reagáltatjuk, vagy c) valamely (VI) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R' és R2 jelentése a fenti és X egy helyettesítő csoport — hidrazinnal, vagy annak kémiai ekvivalensével reagáltatjuk, vagy d) valamely (VII) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R1 és R2 jelentése a fenti és A jelentése egy helyettesítő csoport — ciánamiddal, vagy annak valamely nehézfém sójával reagáltatjuk; e) az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó olyan vegyületeket, melyeknek képletében R2 jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet — ahol a képletben a helyettesítők jelentése a fenti — diciánamid-nátrium sóval reagáltatjuk. A (III) és (IV) általános képletű vegyületek reakciójával, ha a kiindulási (IV) képletű vegyületben R jelentése egy -NHR2 képletű csoport, közvetlenül az (I) általános képletű vegyület képződik. Előnyösen R jelentése valamely L2 kilépő csoport, mely adott esetben az L1 kilépő csoporttal azonos, vagy attól eltérő. Az L' és L2 csoportok jelentése előnyösen benziltio, vagy 1—6 szénatomos alkiltio-csoport, például metiltiocsoport. A fenti reakcióban megfelelő oldószert, így például piridint alkalmazunk és a reakciót melegítés közben, például refluxálási hőmérsékleten végezzük. Az L1 és L2 jelentése lehet például 1—6 szénatomos alkoxicsoport, fenoxicsoport, vagy benzil-oxi-csoport, előnyösen fenoxicsoport. A szóbanforgó reakciót előnyösen valamely aprotikus szerves oldószerben, így dimetil-formamidban, vagy valamely 1—4 szénatomos alkanolban, például etanolban, emelt hőmérsékleten, például 50°C és 150°C közötti, előnyösen 100—130°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha L1 és L2 kilépő csoportokat jelentenek, akkor a (III) és (IV) általános képletű vegyületek reakciója az (V) általános képletű vegyületet eredményezi. A kapott (V) általános képfetű vegyületet adott esetben el-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
