193588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
193588 11 12 Az (I) általános képletű vegyületek aktivitását a II. táblázatban foglaljuk össze. II. Táblázat (I) általános képletű vegyület ED50 (mg/kg, p.o.) 9-klór-6- (2-klőr-f enil )-4H-imidazo [j , 5-a benzodiazepin-3-karboxamid >200 6-(2~klór-fenil)-1-metil-4H-imidazo jj ,5-aj[l,4]benzodiazepin-3-karboxamid >200 6-(2-klór-f enil)-4-hidroxi-4H-itnidazo [l ,5-aJ,4]benzodiazepin-3_karboxamid >200 N-acetil-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo [Ï ,5-a][l ,4]benzodiazepin-3-karboxamid >200 6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo [1 ,5-a] [l ,4]benzodiazepin-3-karboxamid >200 Intravénás antimetrazol-teszt A teszthez 45—54 napos és kb. 24 órán át éheztetett CF-1 hím egereket alkalmazunk A teszt-vegyületet akácolajjal képezett 5%-os diszperzió alakjában három egérnek orálisan adjuk be, éspedig a TSP-teszt során meghatározott halálos dózis egytizedének megfelelő dózisban. Az állatoknak egy óra múlva intravénásán Metrazolt adunk be (70 mg/ /kg; konvulzív dózis 100 mg/kg) és a görcsök fellépését 30 másodpercig figyeljük. Amennyiben a teszt-vegyület orálisan hatásos, dózisonként 3 kísérleti állatot alkalmazunk. Azt a dózist tekintjük ED50 értéknek, amelynek hatására a kísérleti állatok 50%-ánál semmilyen görcs nem lép fel. A méréseknél megadjuk a görcsös rohamokkal megvédett állatok számát. Az eredmények kiszámítása Amennyiben a teszt-vegyület hatékony és dózisonként 3 egeret alkalmazunk, a hozzávetőleges ED50 értéket Miller és Tainter módszerével [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 57, 261 (1944)] határozzuk meg. Amennyiben dózi-25 sónként hat vagy több egeret alkalmazunk, az EDS0 értéket és a 95%-os megbízhatósági tartományt Finney D.J. (Probit Analysis, Cambridge, University Press, Cambridge, England 1971) módszerén alapuló computer-program segítségével számítjuk ki. 30 A standard-vegyületek aktivitását a III. táblázatban tüntetjük fel. III. Táblázat Standard-vegyület ED50 (mg/kg, p.o. ) Chlordiazepoxyd 3,9 Diazepam 1,0 Natrium-phenobarbital 19 A teszt célja az antikonvulzív hatás értékelése és a teszt az anxiolitikus hatás megítéléséhez szükséges. Az (I) általános képletű vegyületek aktivitását a IV. táblázat tartalmazza. IV. Táblázat (I) általános képlet!! teszt-vegyület ED50 (mg/kg, p.o.) 9-klór-6-(2-klór-fenil)-4H~imidazo |j ,5-aJ[M] benzodiazepin-3-karboxamid 0,97 N-acetil-6-(2~klór-fenil)-4H-imídazo[l,5-a] [l ,4]benzodiazepin-3-karboxamid 1,3 6-(2-klér-fenil)-1-metil-4H-imidazo [j,5-aj[l ,4]benzodiazepin-3-karboxamid 5,1 6-(2-klór-fenil)-4-hidroxi-4H-imidazo jj,5-aJ[l ,4]benzodiazepin-3~karboxamid 0,86 6-(2-klér-f enil)-4H-ímidazo [1 ,5-a] [l ,4] -benzodiazepin-3-karboxamid 7,4 7
