193588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
193588 Az (I) általános képletű imidazo-benzodiazepin-származékok szelektív anxiolitikus hatásuk révén a gyógyászatban alkalmazhatók. Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet szokásos inert gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. Hordozóanyagként a gyógyszeriparban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, inert, szerves vagy szervetlen hordozókat alkalmazhatunk (pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, gumi, polialkilén-glikolok, vazelin stb.). A gyógyászati készítmények szilárd (pl. tabletta, drazsé, kapszula, kúp) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió) formában állíthatók elő. A gyógyászati készítmények továbbá szokásos gyógyszeripari műveleteknek (pl. sterilezés) vethetők alá, illetve szokásos gyógyászati excipienseket (pl. konzerváló-, stabilizáló-, emulgeálószerek, az ozmózisnyomás változását előidéző sók vagy pufferek) és gyógyászatiig értékes más anyagokat tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történhet. A gyógyászati készítmények adagolási egységenként általában kb. 0,1—500 mg (I) általános képletű imidazo-benzodiazepin-származékot tartalmazhatnak. A dózis-tartomány orális adagolás esetében előnyösen kb. 0,1 —100 mg, míg parenterális adagolás mellett általában előnyösen 0,1—50 mg. Az alkalmazandó dózist, illetve adagolást azonban mindenkor az adott eset összes körülményeinek figyelembevételével, a kezelő orvos előírásai alapján határozzuk meg. A fenti dózis-értékek csupán tájékoztató jellegűek és semmiképpen sem tekinthetők az oltalmi kör korlátozásának. . Az „adagolási egység“ kifejezésen melegvérűeknek egyszerre beadható, a kívánt hatás eléréséhez szükséges és elegendő, a hatóanyagon kívül megfelelő gyógyászati hígító- vagy hordozóanyagokat tartalmazó dózis-egységeket értünk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[l,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észter előállítása 9 g (0,08 mól) kálium-tercier butilátot 19 g (0,07 mól) 5-(2-klór-fenil)-1,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 350 ml dimetil-formamid 5°C-ra hűtött oldatához adunk. Az elegyhez ötperces keverés után nitrogén-atmoszférában 18,1 g dietil-klór-foszfátot adunk, majd az elegyet további 10 percen 13 8 át keverjük. Ezután 12,7 g (0,112 mól) etil-izociano-acetát és 150 ml dimetil-formamid oldatát, majd 12,6 g kálium-tercier butilátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át hűtés nélkül keverjük, majd jégecettel megsavanyítjuk és toluol és telített nátrium-hidrogén-kárbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Éteres kristályosítás után 225—227°C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája metilén-klorid és etíl-acetát elegyéből történő átkristályosítás után 226—228°C-on olvadó sárgás kristályokat képez. 2. példa 6- (2-fluor-fenil) -4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észter előállítása 2.5 g (23 millimól) kálium-tercier butilátot 5,08 g (20 millimól) 5-(2-fluor-fenil)-1,3 dihidro-2H-l,4-benzodiazepin -2 - on és 75 ml tetrahidrofurán 0°C-ra lehűtött oldatához adunk. Az elegyhez ötperces keverés után 4,3 ml (30 millimól) dietil-klór-foszfátot adunk és a keverést nitrogén alatt 15 percen át folytatjuk. Ezután 3,4 ml (32 millimól) etil-izociano-acetátot, majd közvetlenül utána 3,5 g (32 millimól) kálium-tercier butilátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, jégecettel megsavanyítjuk és víz és metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, majd a maradékot éterből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyület analitikai tisztaságú mintája éteres átkristályosítás után 197— 198°C-on olvad. 3. példa 6-(2-bróm-fenil)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodíazepin-3-karbonsav-etil-észter előállítása 4.5 g (40 millimól) kálium-tercier butilátot 11 g (35 millimól) 5-(2-bróm-fenil)-1,3- -dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 300 ml, jegesvízzel hűtött dimetil-formamid oldatához adunk. Keverés közben nitrogén-atmoszférában 7,6 ml (9 g, 52 millimól) dietil-klór-foszfátot adunk hozzá. Az elegyhez ötperces keverés után 7,9 g (70 millimól) etil-izociano-acetátot, majd 7,8 g (70 millimól) kálium-tercier butilátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, jégecettel megsavanyítjuk és toluol és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 10 térfogat^ etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridban felvesszük és szilikagélen átszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyület 230—232°C-on olvad. A termék analitikai tisztaságú mintája metilén-klorid és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után azonos olvadáspontú színtelen kristályokat képez. A 3. példában kiindulási anyagként felhasznált benzodiazepin-2-on-származékot a 4—8. példában leírt módon állíthatjuk elő 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
