193588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
(Xlla)—(XVIII) A (XVIII) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (XIIá) általános képletű N-oxidot egy 1—4 szénatomos karbonsavanhidriddel (pl. ecetsavanhidrid) reagáltatunk. A reakciót inert szerves oldószer jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. Reakcióközegként pl. xilolt vagy toluolt alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen kb. 100°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen a reakcióelegy forráspontján dolgozhatunk. Az oldószer szerepét azonban a savanhidrid fölöslege is betöltheti és ilyen esetekben inert oldószerre nincs szükség. (XVIII)->-(Ib”) (c,eljárás) Az (Ib”) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XVIII) általános képletű vegyületet ammóniával vagy egy kis szénatomszámú (C,_4) alkil-aminnal (előnyösen metil- vagy etil-aminnal) reagáltatunk. A reakciót 1—4 szénatomos alkoholban (előnyösen metanolban) végezhetjük el, azonban az amin-komponens is betöltheti az oldószer szerepét. A reakciót kb. 0— 100°C-on — előnyösen szobahőmérsékleten — hajthatjuk végre. (Ib”)—(Ic) Az (Ib”) általános képletű vegyületet 1—4 szénatomos alkánkarbonsav-kloriddal vagy -anhidriddel reagáltatjuk, savmegkötőszer (pl. piridin) jelenlétében. Az intermedierként kapott, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (Ic) általános képletű vegyület a jelenlévő kis szénatomszámú alkánkarbonsav-kloriddal vagy -anhidriddel (pl. acetil-kloriddal vagy ecetsavanhidriddel) tovább reagál, azaz az R2 helyén levő hidrogénatom helyére kis szénatomszámú alkanoilcsoport lép be. A reakciót előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben végezhetjük el. (XIX) —(XX) A (XIX) általános képletű vegyületet a (XII) általános képletű vegyületeknek a korábbiakban, az (V) általános képletű vegyületekből történő előállításával analóg módon állíthatjuk elő. Egy (XIX) általános képletü diésztert nátrium-bór-hidriddel forrásban levő alkanolban (pl. etanolban) redukálhatunk a kívánt (XX) általános képletű vegyületté. (XX) —(XXI) A (XX) általános képletű vegyületet tionil-kloriddal reagáltatjuk és ily módon a hidroxilcsoportot klóratomra cseréljük le. (XXI) —(XXII) Egy (XXI) általános képletű vegyületet 100°C körüli hőmérsékleten valamely di- (kis szénatomszámú alkil)-aminnal (pl. dimetil-aminnal) reagáltatunk és ily módon (XXII) általános képletű vegyületet állítunk elő. 9 6 (XXII) — ( X11 b ) Egy (XXII) általános képletű tercier butil-észtert metanolos kénsavval történő reagáltatással a megfelelő (Xllb) általános képletű metil-észterré alakítunk. (Xllb)—(Id) A (Xllb) általános képletű vegyületeknek az (Id) általános képletű vegyületekké történő átalakítását a (XII) —(la) reakciónál ismertetett módon végezhetjük el. pl. oly módon, hogy egy (Xllb) általános képletű vegyületet ammónium-klorid jelenlétében metanolos ammóniával reagáltatunk vagy egy alkil-aminnal hozunk reakcióba az alkil-amin hidrokloridja jelenlétében. Az (I) általános képletű vegyületek anxiolitikus hatással rendelkeznek. A hatást az alábbi tesztekkel igazoljuk. Igen figyelemreméltó, hogy a találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületek az izomrelaxáns hatás mértékeként tekinthető forgórudas teszt során hatástalanok vagy gyakorlatilag inaktívak, ugyanakkor az anxiolitikus hatás mérésére szolgáló antimetrazol-tesztnél erős hatást mutatnak. Forgórudas teszt A tesztet Dunham N.W. és Miya T.S. módszerének [J.A.Ph.A. Sei. Ed. 46, 208 (1957)] módosításával végezzük el. A kísérlethez olyan CF-1 egereket választunk, amelyek 30 mm átmérőjű, 16 fordulat/perc sebességgel forgó rúdon 2 percig meg tudnak maradni. 8 egérből álló csoport állatait 30 perccel a teszt-vegyület beadása után a forgórúdra helyezzük és 2 percen át megfigyeljük. Azokat az egereket tekintjük a teszt-vegyület által befolyásoltnak, amelyek a forgórúdon már nem képesek 2 percig fenntartani magukat. A forgórtídon megmaradni képtelen egerek számát a csoportban levő öszszes állat számának százalékában minden csoportban, különböző dózisok mellett megadjuk. Az ily módon kapott százalékos értékeket a dózis függvényében logaritmikus papíron ábrázoljuk és az ED50 értéket Miller L.C. és Tainter M.L. módszerével [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 57, 26 (1944)] határozzuk meg. A teszt célja a kísérleti vegyületeknek az izomtónusra és/vagy izomkoorclinációra — különösen az izomrelaxáns, szedatív és stimuláns szereknél tapasztaltakra — kifejtett hatásának vizsgálata. A felhasznált standard-vegyületek aktivitását az I. táblázatban adjuk meg. I. Táblázat 10 Standard-vegyületek ED5 o (mg/kg, aktivitása P .0. ) Chlorpromazin 10,0 + 0,5 Methotrimeprazin 3,8 ± 0,4 Chlordiazepoxyd 33,5 + 8,0 Diazepam 7,4 + 0,9 193588 5 10 I5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
