193588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására

193588

megadott — valamely H2NR21 általános képletü vegyülettel történő aminolízisnek vetünk alá — a képletben R21 a fenti jelentésű.

Az a) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (A) általános képletű vegyületek a (XII) és (XVI) általános képletű vegyületeket foglalják magukban — a képletekben X jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy klóratom; R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R\ R4 és R5 a fenti jelentésű.

Az (I) általános képletű vegyületek előállításához szükséges reakciókat az A(-D) reakció-sémán tüntetjük fel. A képletekben R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, R’ jelentése I—4 szénatomos alkilcsoport; R" és R21 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

R'2 jelentése di-(kis szénatomszámú alkil)-amino-metil-csoport;

R31 jelentése kis szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport;

Z jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport és R\ R2, R4 és R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott.

Az A-reakciósémán bemutatott eljárásokat a megfelelő N-oxidokkal is elvégezhetjük, azonban a (VI) —(VII) reakció során a (VI) általános képletü vegyületekben levő N.-oxid-csoport lehasad.

(II)-^(HI) lépés

A (III) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyület nitrozálásával állíthatjuk elő. A nitrozálást in situ képezett salétromsavval végezhetjük el. E célra az alábbi reagenseket alkalmazhatjuk:

1) Alkálifém-nitritek (pl. nátrium-nitrit) szerves vagy szervetlen sav (pl. jégecet) jelenlétében, vizes vagy nem vizes oldószerben.

2) Alkil-nitritek (pl. metil-nitrit) inert oldószer (pl. alkoholok, klórozott szénhidrogének vagy pl. dimetil-formamid) jelenlétében.

3) Nitrozil-klorid-gáz inert oldószerrel képezett oldata, savmegkötőszer (pl. piridin) jelenlétében.

A nitrozálást szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőfokon kell elvégezni (pl. —20°C és 4-25°C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk) .

( VIII)—>-(IX)

A (IX) általános képletű vegyületeket a

(VIII) általános képletü vegyületek és dimorfolino-foszfin-klorrd reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót oly módon hajthatjuk végre, hogy a (VIII) általános képletű vegyületet olyan bázissal reagáltatjuk, amely a (VIII) általános képletű vegyületnek a megfelelő anion képződése közben történő ionizálásához elegendő erősséggel rendelkezik. E célra pl. alkálifém-alkoholátokat (pl. kálium-tercier butilátot vagy nátrium-metilátot), alkálifém-hidrideket (pl. nátrium -hidridet)

3

vagy alkil-lítium-vegyületeket (pl. n-butil-lítiumot) alkalmazhatunk. A reakciót 0— I00°C-on hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen aprotikus poláros inert oldószerben [azaz a (VIII) általános képletü vegyület megfelelő sóját teljesen vagy legalább is részben szolubilizáló oldószerben] végezhetjük el. Reakcióközegként előnyösen étereket (pl. tetrahidrofuránt vagy dioxánt) vagy tercier amidokat (pl. dimetil-formamidot) alkalmazhatunk.

(Ili) vagy (IX) —(IV)

A (III) vagy (IX) általános képletű vegyületet egy (XXIII) általános képletű, malonsavészterből leszármaztatható anionnal történő kondenzációval alakítjuk (IV) általános képletű vegyületté. Az aniont a malonsavészterből megfelelő erős bázissal (pl. alkálifémvagy alkáliföldfém-alkoholátokka 1 vagy -hidridekkel vagy -amidokkal) történő deprotonálással képezhetjük. A (III) vagy (IX) általános képletű vegyület és a malonsavészter-anion reakcióját előnyösen oldószeres közegben (pl. valamely szénhidrogénben, mint pl. benzolban, toluolban vagy hexánban; valamely éterben, pl. dioxánban, tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben; vagy dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban stb.) szobahőmérséklet alatti hőfok és 150°C közötti hőmérséklet-tartományban — előnyösen 0— 100°C-on — hajthatjuk végre. Előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.

(IV)^(V)

Az (V) általános képletű vegyületeket a

(IV) általános képletű vegyületek dekarboxilezésével állíthatjuk elő. A (IV) általános képletű vegyületet alkálifém-hidroxiddal (pl. nátrium- vagy kálium-hidroxiddal) megfelelő oldószerben (pl. valamely alkoholban, éterben vagy dimetil-szulfoxidban) szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten — előnyösen 60—100°C-on — reagáltatjuk.

(XIV)—»-(V)

Az (V) általános képletű vegyületeket alternatív módon úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (XIV) általános képletű vegyületet egy ecetsav-észterrel (azaz egy CH3COOR általános képletü vegyülettel) reagáltatjuk olyan bázis jelenlétében, amely az észterből a protonnak a megfelelő ecetsav-észter-anion képződése közben történő eltávolításához elegendően erős. E célra pl. lítium-diizopropil-amidot alkalmazhatunk.

(V) ~(VI)

A (VI) általános képletü vegyületeket az (V) általános képletű vegyületek nitrozálásával állítjuk elő. Az (V) általános képletű vegyületet salétromsavval reagáltatjuk. A salétromos savat alkálifém-nitritből, alkil-nitritből vagy nitrozil-kloridból szerves vagy szervetlen savval történő kezeléssel képezhetjük. A nitrozálási reakcióhoz oldószerként

4

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65