193588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
193588 kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 37%. 80. példa 6- (2-klór-íenil) -N-etil-4H-imidazo [1,5-a] - [ 1,4] benzodiazepin-3-karboxamid-5-oxid előállítása 6,5 g (0,017 mól) 6- (2-klór-fenil)-N-etil-4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid, 4,75 g (0,22 mól) 80%-os tiszta m-klór-perbenzoesav és 250 ml metilén-klorid elegyét teljes oldódásig keverjük. Az oldatot ezután 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, a metilén-kloridos oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:19 arányú etanol-metilén-klorid-eleggyel eluáljuk. A cél-vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradék etanolos átkristályosítása után 175—180°C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk. 81. példa 6- (2-klór-fenil)-1- (1,1 - dimetil-etil) -4H-imidazo 11,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-ka rbonsav-1,1 -dimetiI-etiI-észter előállítása 7,95 g (0,02 mól) 5-(2-kiór-fenil)-a-(hidroxi-imino) -3H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav - -1,1-dimetil-etil-észter, 8 g Raney-nikkel, 150 ml tetrahidrofurán, 75 ml etanol és 2 ml 20%-os metanolos ammónia elegyét atmoszférikus nyomáson 2,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot 200 ml toluolban oldjuk, 5,16 g (0,06 mól) pivaldehidet adunk hozzá és 1 órán át keverjük. Ezután 8 g mangán-dioxidot adunk hozzá, majd további 1 órán át keverjük. A mangán-dioxidot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Éter-hexán-elegyből történő kristályosítás után 194— 197°C-on olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 195—197°C-on olvad. 82. példa 6- (2-klór-fenil) -1- ( 1,1 -dimetil-etil) -4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav pIoí) 11 lííi sjí 1,1 g (2,5 millimól) 6-(2-klór-fenil)-1 - - (1,1 -dimetil-etil) -4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-1,1-dimetil-etil-észter és 10 ml trifluor-ecetsav oldatát szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot toluolos azeotrop alakjában ledesztilláljuk, majd a maradékot forrásban levő etil-acetátból kristályosítjuk. Metanol és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet. 83. példa 6- (2-klór-fenil) -1- ( 1,1 - dimetil-etil) -4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-kar boxa mid előállítása 20 37 0,56 g (1,4 millimól) 6- (2-klór-fenil) -1 - -( 1,1 -dimetil-etil)-4H-imidazo [ 1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-3-karbonsav és 75 ml metilén-klorid szuszpenziójához 0,38 g (1,8 millimól) foszfor-pentakloridot adunk, majd a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Az oldatot ammónia-bevezetéssel meglúgosítjuk. Ezután 25 ml vizet és 10 ml etanolt adunk hozzá, 1 órán át keverjük, a metilén-kloridos fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék metilén-klorid/etanol elegyből történő átkristályosítása után kapott cím szerinti vegyület 275—278°C-on olvad. Kitermelés: 71 % 84. példa 6-(2-klór-fenil)-l-propil-4H-imidazo [1,5-a] -[1.4] benzodiazepin-3-karbonsav-1,1-dimetil-etil-észter előállítása 7,95 g (0,02 mól) 5- (2-klór-fenil)-a-(hidroxi-imino)-3H-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav - -1,1-dimetil-etil-észter, 8 g Raney-nikkel, 150 ml tetrahidrofurán, 75 ml etanol és 2 ml 20%-os metanolos ammónia elegyét szobahőmérsékleten 2,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 200 ml metilén-kloridban oldjuk, 4,32 g (0,06 mól) butiraldehidet adunk hozzá és 1 órán át nyitott berendezésben keverjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:9 arányú etil-acetát/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Éteres kristályosítás után 176—179°C-on olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája éteres átkristályosítás után 178—180°C-on olvad. 85. példa 6- (2-klór-fenil) -1-propiI-4H-imidazo [1,5-a] -[1.4] benzodiazepin-3-karbonsav előállítása 1,9 g (4,3 millimól) 6-(2-klór-fenil)-l-propil 4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3- -karbonsav-l,l-dimetil-etil-észter és 20 ml trifluor-ecetsav oldatát szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd bepároljuk és toluolos azeotropot desztillálunk le. A maradék metanol/etil-acetát elegyből történő kristályosítás és ugyanebből az oldószer-elegyből végzett átkristályosítás után 271 — 2733C-on olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk. 86. példa 6- (2-klór-fenil) -l -propil-4H-imidazo [1,5-a] -[1.4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása 1,1 g (2,8 millimól) 6-(2-klór-fenil)-1-propil-4H-imidazo[l ,5-a] [1,4] benzodiazepin-3- -karbonsav és 125 ml metilén-klorid szuszpenziójához 0,78 g (3,7 millimól) foszfor-pentakloridot adunk, majd 1 órán át keverjük. Az oldatba lúgos kémhatásig ammóniát vezetünk, majd 50 ml vizet és 25 ml etanolt adunk hozzá és az oldatot 1 órán át keverjük. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék me 38 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
