193588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
193588 tilén-kloridos átkristályosítása után 290— 292°C-on olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 91%. 87. példa 5- (2-klór-fenil) -1,3-dihidro-2H-1,4-benzodia zepin-2-on-4-oxid előállítása A) 50 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot 5 g 2- (klór-metil) -4-(2-klór-fenil)-kinazolin-3-oxid és 250 ml tetrahidroiurán oldatához adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd jégecettel megsavanyítjuk és kis térfogatra bepároljuk. A maradékot 10% etanolt tartalmazó metilén-klorid és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és a maradékot metilén-klorid/etanol elegyből átkristályosítjuk, Színtelen, 231—232°C-on olvadó kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. B) A cím szerinti vegyületet 5-(2-klór-fenil) -1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onból metilén-kloridos közegben m-klór-perbenzoesavval elvégzett oxidációval is előállítjuk. Kitermelés: 88%. 88. példa 5- (2-klór-f-enil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ilidén-propán-dikarbonsav-dimetil--észter előállítása 27 g (0,1 mól) 5-(2-klór-fenil)-1,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 400 ml tetrahidrofurán oldatát jegesvízzel lehűtjük, majd 13 g (0,115 mól) kálium-tercier butilátot adunk hozzá és az elegyet nitrogén-atmoszférában 5 percen át keverjük. Ezután 18 ml (0,125 mól) dietil-klór-foszfátot adunk hozzá és a keverést további 10 percen át folytatjuk. Ezután 26,4 g (0,2 mól) dimetil-malonátot és 22,4 g (0,2 mól) kálium-tercier butilátot adunk hozzá, majd 20 ml ecetsavval megsavanyítjuk és toluol és nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék éteres kris tályosítása után 133—138°C-on olvadó sárgás kristályokat kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintáját szilikagélen történő kromatografálással, 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal végzett eluálással és éteres kristályosítással állítjuk elő, op. 135—138°C. 89. példa 5- (2-klór-fenil) -a- (hidroxi-imino) -3H-1,4 - -benzodiazepin-2-ecetsav-metil-észter előállí-9 g (23,4 millimól) 5- (2-klór-fenil)-1,3- -dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ilidén-propán-dikarbonsav-dimetil-észter, 6,6 g (0,117 mól) kálium-hidroxid és 300 ml metanol elegyét nitrogén-atmoszférában 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer nagyrészét vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot víz és metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist elválaszt 39 juk, szárítjuk és bepároljuk. Olajos 5- (2-klór-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-iIidén-ecetsav-metil-észtert kapunk. A kapott olajos terméket 50 ml jégecetben oldjuk és 1,96 g (28 millimól) nátrium-nitritet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd víz zel hígítjuk. A kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárazra szívatjuk. Métilén-klorid és etanol elegyéből történő átkristályosítás után sárga, 246—248°C-on olvadó kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. 90. példa 6- (2-klór-fenil) -1 - [ (2-dimetil-amino)-etil] - -4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-metil-észter előállítása 8 g 5-(2-klór-fenil)-a-(hidroxi-imino)-3H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav-metil-észter, 200 ml tetrahidroiurán, 80 ml metanol, 14 g Raney-nikkel és 2 ml 20 térfogat%-os metanolos ammónia elegyét atmoszférikus nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 100 ml metilén-kloridban oldjuk és 20 ml térfogat%-os tetrahidrofurános dimetil-amin-oldattal és 4 ml akroleinnel elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd 14 g aktivált mangán-dioxidot adunk hozzá és a keverést 30 percen át folytatjuk. A mangán-dioxidot celiten leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot etil-acetát és éter elegyéből kristályosítjuk. A termék analitikai tisztaságú mintája metanol, etil-acetát és éter elegyéből történő átkristályosítás után 170—172°C-on olvadó színtelen kristályokat képez. 91. példa 6- (2-klór-fenil) -1- [2- (dimetil-amino) -etil] - -4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása 3 g 6- (2-klór-fenil) -1 - [2-(dimetit-amino)-etil] -4H-imidazo[l,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-metil-észter, 3 g ammónium-klorid és 75 ml, 20 térfogat% ammóniát tar talmazó metanol elegyét acélbombában 18 órán át 100°C-ön melegítjük. Az oldószer egy részét ledesztilláljuk és a maradékot metilén-klorid és vizes ammónium-hidroxid között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanol és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyület analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószer-elegyből végzett átkristályosítás után 257—260°C-on sárgás kristályokat képez. Kitermelés: 69%. 92. példa 6- (2-klór-fenil) -1 - (hidroxi-metil) -4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-l,l-dimetil-etil-észter előállítása 1,9 g 6- (2-klór-fenil) -4H-imidazo [ 1,5-a] -[1,4] benzodiazepin-1,3-dikarbonsav -1 -etil - -3-1,1 -dimetil-etil-észter, 100 ml etanol és 1 g 40 21 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
