193588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
193588-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson másfél órán át keverjük, majd az oldatot szén-dioxiddal pufferoljuk és vízzel hígítjuk. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárazrapároljuk. Metilén-klorid és metanol elegyéből történő átkristályosítás után színtelen, 305—308°C-on olvadó kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 90%. 73. példa 6-(2-klór-fenil)-4-hidroxi-l-metil-4H-imidazo[1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxamid előállítása 3,4 g (7,5 millimól) N-acetil-4-acetiloxi-6- (2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazo [1,5-a] -[1,4] benzodiazepin-3-karboxamid és 40 ml metanol oldatához 37,5 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd jégecettel megsavanyítjuk és vízzel hígítjuk. A kiváló terméket szűrjük és metilén-klorid/metanol elegyből átkristályosítjuk. Színtelen, 305—307°C-on olvadó kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 72%. 74. példa 6- (2-klór-fenil) -4H-imidazo [ 1,5-a ] [1,4] ben zodiazepin-3-karbonsav-etil-észter-5-oxid előáll ít ás3 A) 40,2 g (0,109 mól) 6-(2-klór-fenil) - -4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észter, 35,6 g (0,165 mól) 80%-os klór-perbenzoesav és 1 liter metilén-klorid elegyét a szilárd anyag feloldódásáig keverjük (15 perc), majd szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk. Az elegyet 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, a metilén-kloridos fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 300 ml forrásban levő metil-acetátból kristályosítjuk. A cím szerinti vegyület 242—245°C-on olvad. B) A cím szerinti vegyületet 5-(2-klór-fenil ) -1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid és valamely bázis reakciójával, majd dietil-klór-foszfáttal és etil-izociano-acetáttal végzett reagáltatással is előállítjuk; kitermelés: 56%. 75. példa 4-acetil-oxi-6- (2-klór-fenil) -4H-imidazo [1,5- -a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észter előállítása 10 g (0,026 mól) 6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észter-5-oxid és 140 ml ecetsavanhidrid elegyét keverés közben egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot kis térfogatra bepároljuk, éterrel hígítjuk és jéggel hütjük. A terméket szűrjük és éterrel mossuk. A cím szerinti vegyület 190—192°C-on olvad. A termék analitikai tisztaságú mintája etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 192— 195°C-on olvad. 35 76. példa 6-(2-klór-fenil) -4-hidroxi-4H-imidazo [1,5-a] -[1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása 9,5 g (0,022 mól) 4-acetil-oxi-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[l,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észter és 95 ml 20%-os metanolos ammónia elegyét zárt berendezésben 23 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket leszűrjük és metanollal mossuk. A cím szerinti vegyület 306—308°C-on olvad. Kitermelés: 90%. 77. példa 6-(2-klór-fenil ) -4-hidroxi-N-metil-4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása 3 g (0,007 mól) 4-acetiIoxi-6-(2-klór-fenil) -4H-imidazo [ 1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-3- -karbonsav-etil-észter és 45 ml 20%-os etanolos metil-amin-oldat elegyét zárt berendezésben szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A terméket szűrjük és etanollal és éterrel mossuk. A cím szerinti vegyület 258— 260°C-on olvad. A termék analitikai tisztaságú mintája tetrahidrofurán és metanol elegyéből történő átkristályosítás után 260— 262°C-on olvad. Kitermelés: 95%. 78. példa 6-(2-klór-fenil)-N-etil-4-hidroxi-4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása A) 2 g 4-acetiloxi-6-(2-klór-fenil)-N-etil-4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid (79. példa), 30 ml metanol és 4 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet metilén-klorid-oldat és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradék metilén-klorid és etil-acetát elegyéből történő kristályosítása után színtelen, 246— 248°C-on olvadó kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 94%. B) 0,43 g 4-acetiloxi-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észter és 10 ml, 20 térfogat% etil - -amint tartalmazó etanol elegyét szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etilén-klorid és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. A kapott színtelen cím szerinti vegyület 264—248°C-on olvad. 79. példa 4-acetiloxi-6-(2-klór-fenil) -N-etil-4H-imidazo[1,5 a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása 5,4 g 6- (2-klór-tenu;-N-etil-4H-imidazo - [1,5 a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid-5- -oxid és 70 ml ecetsavanhidrid elegyét 18 órán át 100°C-on melegítjük. A reagenst vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etilacetát, éter és hexán elegyéből kristályosítjuk, majd etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk. Színtelen, 145—150°C-on olvadó 36 19 5 10 15 20 25 30 .35 40 45 50 55 60 65
