193588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
193588 34 (7 millimól) foszfor-pentaklorid 200 ml metilén-kloriddal képezett eiegyét 1 órán át keverjük, majd ammóniával reagáltatjuk. A cím szerinti vegyület 288—290°C-on olvadó színtelen anyag, amelyet tetrahidrofurán-etanol-elegyből kristályosítunk. Kitermelés: 72%. 66. példa 6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazo [1,5-a] -[1.4] benzodiazepin-3-karboxamid-5-oxid előállítása 1 g (2,5 millimól) 6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észter-5-oxid, 1 g ammónium-klorid és 20 ml metanolos ammónia (20 térfogat%-os) eiegyét acélbombában 18 órán át 95—100°C- on melegítjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, a kiváló kristályokat szűrjük, szárazra szívatjuk és metilén-klorid/etanol elegyből átkristályosítjuk. Színtelen, 307—310°C-on olvadó (bomlás) terméket nyerünk. 67. példa 6-(2-klór-fenil) -4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid-5-oxid előállítása A) 1,55 g (9 millimól) m-klór-perbenzoesavat 2 g (5,9 millimól) 6- (2-klór-fenil) -4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid és 500 ml metilén-klorid oldatához adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradék metilén-klorid és metanol elegyéből történő átkristályosítás után 301 — 304°C-on bomlás közben olvadó színtelen terméket kapunk. B) 3 g (7,6 millimól) 6- (2-klór-fenil) -4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észter-5-oxid, 3 g ammónium-klorid és 75 ml 20%-os metanolos ammónia eiegyét acélcsőben 18 órán át 100°C-on melegítjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, a kiváló terméket szűrjük, szárazra szívatjuk és metilén-klorid/metanol elegyből átkristályosítjuk. A kapott, cím szerinti vegyület az A) bekezdés szerint előállított termékkel azonos. 68. példa N-acetil-6- (2-klór-fenil) -4H-imidazo [1,5-a] -[1.4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása 3,36 g (10 millimól) 6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid és 125 ml ecetsavanhidrid eiegyét másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, miközben 50 ml reagenst ledesztillálunk. Az oldószert eltávolítjuk, a végén xilolos azeotrop alakjában, majd a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. A cím szerinti vegyület tetrahidrofurán, etil - -acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 178—180°C-on olvadó színtelen kristályokat képez. Kitermelés: 71%. 33 69. példa N acetil-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo [ 1,5-a][ 1,4] benzodiazepin-3-karboxamid-5-oxid előállítása 1,57 g (9 millimól) m-klór-perbenzoesavat 2,3 g (6 millimól) N-acetil-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] bertzodiazepin - -3 karboxamid és 125 ml metilén-klorid oldatához adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk, majd az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és metanol elegyéből kristályosítjuk. Színtelen, 275—278°C-on bomlás közben olvadó, cím szerinti vegyü letet kapunk. 70. példa 4-acetil-oxi-N-acetil-6- (2-klór-fenil )-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása 1,8 g (4,5 millimól) N-acetil-6-(2-klór-fenil) -4H-imidazo [ 1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-3 karboxamid-5-oxid és 150 ml ecetsavanhidrid eiegyét másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot bepároljuk, a végén xilolos azeotrop alakjában. A maradékot etil-acetát és éter elegyéből kristályosítjuk. A nyers terméket szilikagélen történő kromatografálással, 10 térfogat % etil-acetátot tartalmazó metilén-kloricidal végzett eluálással, majd etil-acetát/hexán elegyből történő kristályosítással tisztítjuk. A kapott színtelen kristályok 170—173°C- on olvadnak. Kitermelés: 60%. 71. példa N-acetil-4-acetil-oxi-6- (2-klór-fenil) -1 -met il-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-3- -karboxamid előállítása 1 g (3 millimól) 6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazo[l,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid-5-oxid és 75 ml ecetsavanhidrid elegyét egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer egy részét (25 ml) Dean-Stark féle feltét segítségével eltávolítjuk. Szárazrapárlás után a maradékot 30 g szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 térfogatarányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. A cél-vegyületet tartalmazó tiszta frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradék éteres kristályosítása után színtelen, 176—180°C-on olvadó kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Az NMR spektrum (CDCI3) szerint a két rotamer kb. 1:1 arányú keveréke van jelen (a 7-tagú gyűrű korlátozott átfordulása). Kitermelés: 40%. 72. példa 6- (2-klór-fenil) -4-hidroxi-4H-imidazo [1,5-a] - [ 1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása 0,75 g (1,7 millimól) 4-acetiloxi-N-acetil-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid és 25 ml metanol oldatához 8,5 ml (17 millimól) 2 n nátrium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
