193587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alkanol-aminok optikailag tiszta borkősav monoésztereinek előállítására
193587 ges azonban, hogy ezeket szerves oldószerrel, előnyösen diklór-metánnal vagy diklór-etánnal végzett extrakcióval elválsztjuk és utána az oldószert ledesztilláljuk. Ha a (III) képletű vegyületek aminocsoportját savakkal védjük, a savat célszerűen gyenge bázis hozzáadásával távolítjuk el a száraz reakcióelegyből. Ezeket a borkősav-észterek oldatának vizes alkálilúggal való kezelésével is eltávolíthatjuk. Az így kapott (I) általános képletű diasztereomer észterek savas és bázisos funkciójuk alapján ikerionosak, illetve belső sók. Savak hozzáadásával azonban savaddíciós sókká és bázisok hozzáadásával sókká alakíthatók. A kapott (I) általános képletű diasztereomer észterkeverékből az eltérő fizikai és kémiai tulajdonságok alapján választhatjuk el az optikailag tiszta (I) általános képletű észtereket, mimellett a szelektív kristályosítás vagy. extrakció, valamint a kromatográfiás elválasztás különösen alkalmas. Oldószerként, amelyből a frakcionált kristályosítás lehetséges, klórozott szénhidrogének, ketonok, így aceton, éterek, észterek, szekunder és tercier alkoholok, így izopropanol, víz vagy vizes pufferek jönnek számításba. Többnyire már 1—4 kristályosítási lépés után optikailag tiszta (I) általános képletű borkősav-észtert kapunk. Előnyösen az elválasztáshoz extrakciót vagy kromatográfiás elválasztást alkalmazunk. Az extrakcióhoz előnyösen olyan oldószert választunk, amelyben az (I) általános képletű észterek nem, vagy csak lassan szolvolizálhatók. Ilyen oldószerek a klórozott szérű hidrogének, ketonok, éterek, észterek, szekunder és tercier alkoholok, víz és vizes pufferoldatok, mimellett előnyös az aceton, izopropanol, diklór-metán, diklór-etán, kloroform, etil-acetát, ciklohexán-toluol, tetrahidrofurán, dioxán, éter, alkálifém- vagy ammónium-foszfát pufferoldatok. Kromatográfiás elválasztási eljárásként úgy a vékonyréteg-kromatográfia, az oszlopkromatográfia, mint a nagynyomású folyadék-kromatográfia alkalmas. Előnyös az adszorpciós kromatográfia kovasavgél- vagy alumínium-oxid-oszlopokon szerves futtatószerrel például acetonnal, izopropanollal, diklór-metánnal, ciklohexánnal vagy toluollal, mimellett az aceton/izopropanol futtatószer különösen előnyös. Továbbá előnyös a fordított fázisú stacioner fázist, RP-18-at (Fordított Fázis-oktadecil) alkalmazó nagynyomású folyadék-kromatográfia. Az utóbbi esetben mobil fázisként metanollal vagy acetonnal elegyített, savas puffereket alkalmazunk. A folyadék-kromatográfiában (LC vagy HPLC) a különböző fizikai-kémiai kölcsönhatások alapján egy három szakaszból, az elválasztandó anyagból, a stacioner fázisból és a mozgó fázisból álló rendszeren belül 5 érünk el anyagszétválást. Fordított fázisú rendszerben egy elegy szétválasztása például előnyösen az anyagoknak a mozgó és stacioner fázisban mutatott eltérő lipoíil tulajdonságán alapul, ami különböző megoszlási együtthatókkal is leírható. Konstans izokratikus és izoterm körülmények között (meghatározott stacioner fázis pl. RP-18, és meghatározott mozgófázis, (pl. egy megadott metánol-puffer elegy) egy anyag retenciós viselkedését a retenciós ideje jellemzi. Ez a különböző oszlopparaméterektől és a mozgófázis áramlási sebességétől függ. Valamely kromatográfiás rendszerben az anyag viselkedésének független leírására alakították ki a kapacítástényezőt, k’. t„"t0 k’ =------t, i = az i anyag trf = az í anyag retenciós ideje t0 = egy nem visszatartott anyag holtideje ugyanabban a kromatográfiás rendszerben. Két anyag egy és ugyanazon kromatográfiás rendszerben való viselkedésének egyszerű leírására vezették be a „relatív retenciót”, másnéven az „a-szelektivítási faktort", ami egyúttal egy i-j anyagkeverék szétválaszthatóságát is megadja: 6 k! (A j anyagot hosszabb ideig visszatartja az oszlop, mint az i anyagot). Nagy a-értékek a megadott anyagkeverék, ami a következő példákban mindig diasztereomer izomerpárt jelent, nagy szelektivitású elválasztását jelentik. A k’ és a-értékek olyan fizikai-kémiai értékeket jelentenek, amelyek az anyagra nézve specifikusak és karakterisztikusak egy adott kromatográfiás rendszerben (álló fázis egy bizonyos mozgófázissal kombináva). A fenti kritériumok ugyanúgy érvényesek az adszorpciós kromatográfiára is (Irodalom: Kromatográfiás elválasztási módszerek, G. Schwendt, Georg Thieme Verlang Stuttgart, 1979). Az ily módon kapott optikailag tiszta (I) általános képletű borkősav-monoészterek különcsen kedvezően alkalmazható kiindulási anyagok az optikailag tiszta (III) általános képletű , szabad alkanol-aminok előállítására, mivel enyhe feltételek között szolvolitikusan hasíthatok. Ez a hasítás többnyire —10—40°C-on, savas vagy bázikus feltételek között, például 0,1 — 1 n vizes sósavval vagy 0,1 — 1 n vizes nátrium-hidroxiddal vagy például metanolban való átészterezéssel végezhető. Tgy például az (R-propranolol-(R,R)-0,0- -diacetil-borkősav-monoészter hidrolitikus 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
