193587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alkanol-aminok optikailag tiszta borkősav monoésztereinek előállítására
hasítását úgy végezzük, hogy szobahőmérsékleten metanolos nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk, mimellett a reakcióidő 1 óra. Ekkor 88%-os kitermeléssel tiszta (R)-(-(-)-propranololt kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]„° 8,33° (c = 1,0 95%-os etanolban) és optikai tisztasága 98%. Hasonlóképpen például az (S)-propranolol-(R,R)-0,0- -diacetil-borkősav-monoészterből metanolos sósavval 24 órán át végzett kezeléssel szobahőmérsékleten 98%-nál jobb optikai tisztaságú S-propranololt kapunk, a kitermelés az elméleti érték 85%-a. [a] p = —8,32° (c = 1,0 95%-os etanolban). A (III) általános képletű optikailag tiszta alkanol-aminok előállítására további lehetőség az (I) általános képletű diasztereomer borkősav-monoészterek elegyének sztereóspecifikus, pH-kontrollált hidrolízise vagy sztereospeciíikus, enzimatikus hidrolízise. Az (I) általános képletű optikailag tiszta borkősav-monoészterek elválasztásán át haladó út azonban előnyösebb. A következő példák kapcsán részletesen ismertetjük a találmány szerinti eljárást. 1. példa 25,9 g (0,1 mól) száraz (R,S)-propranololt (bázis) [l-(izopropil-amino)-3-(l-naftil-oxi)-2-propanolt] 20,0 g (0,105 mól) p-toluolszulfonsav H20-val 300 ml 1,2-diklór-etánban oldunk szobahőmérsékleten és a toluolszulfonsav kristályvizét desztillációval eltávolítjuk. A leszűrt oldathoz szobahőmérsékleten 32,4 g (0,15 mól) (R,R)-( + )-0,0-diacetil-borkősavanhidridet adunk, és az elegyet visszafolyatás hőmérsékletén, kb. 80°C-on 24 órán át keverjük. Az oldószer vákuumban való eltávolítása után a szilárd maradékot 5%-os vizes NaHC03-oldatban oldódásig felvesszük (kb. 200 ml) és ezután 1 n sósavval pH=2,5-ig savanyítjuk. A diasztereomer borkősav izomerkeverékéből az (R,S)-propranolol- (R,R) -0,0-diacetil-borkősav-monoészter kicsapódik, illetve diklór-metánnal (3xl00ml) extrahálható. Az extrahálószer eltávolítása után acetonban kristályosodó maradékot kapunk (kitermelés 38 g, az elméleti érték 80%-a): A fenti eljárás teljesen azonos körülmények között (S,S) - (-)-O.O-diacetil-borkősavanhidriddel is, mint reagenssel kivihető, és hasonlóképpen 80%-os kitermeléssel kapjuk a megfelelő izomerkeveréket. 2. példa 1,81 g (7 mmól) száraz (R,S)-propranololt (bázis) 20 ml diklór-metánban oldunk, szobahőmérsékleten 3,02 g (14 mmól) (R,R)- ( + ) -0,0-diacetil-borkősavanhidriddel elegyítjük és 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer vákuumban való eltávolítása után a maradékot 16 mmól, 50 ml vízben oldott NaHC03-tal elegyítjük keverés közben szobahőmérsékleten, mimellett kristályos csapadék válik ki. Ezt leszivatjuk, vízzel mossuk és tiszta (S)-propranolol-(R,R)-0,0- -diacetil-borkősav-monoésztert kapunk, ami 7 hidrolízissel optikailag tiszta (98%-nál több) (S)- (-)-propranololt eredményez. Az oldat a diasztereomer (R)-és (S)-propranolol-(R,R)-0,0-diacetil-borkősav-monoészterek elegyét tartalmazza, amiből az optikai izomerek szétválaszthatok. Az (S) -propranolol- (R,R) -0,0-diacetil-borkősav-monoészterek kitermelése 0,7 g, az elméleti érték 42%-a. 3. példa 2,34 g (10 mmól) (R,R)-0,0-diacetil-borkősavat 15 ml diklór-metánban szuszpendálurik és 1,72 g (10 mmól) vízmentes toluolszulfonsavval elegyítjük. Ehhez keverés közben először 1,3 g (R,S)-propranolol (5 mmól) 10 ml diklór-metánnal készített oldatát, utána pedig 2,06 g diciklohexil-karbodiimid 15 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána leszivatjuk és a szűrletet 15 ml és IC ml vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert rotációs készülékkel lepéroljuk; a maradékot vizes NaHC03-oldattal kezeljük. A szűrt,vizes oldatot pH=3-ra savanyítjuk, és a diasztereomer borkősav-észtet-ek keverékét diklór-metánnal extraháljuk, amit azután lepárlunk és a maradékot acetonban szuszpendáljuk. A reakciótermékek további feldolgozását úgy végezzük, mint az 1. példában. Ily módon (S) -propranolol- (R,R) -O,0-diacetil-borkősav-monoésztert kapunk. Ezekkel a példákkal analóg módon állíthatjuk elő a metroprolol diasztereomer (R,R)-0,0-diacetil-borkősav-monoésztereit is. 4. példa Az 1. példa szerint előállított diasztereomerkeverékből álló kristálytömeg 15 g-ját Soxhlet-készülék hüvelyébe helyezzük és acetonnal ismételten, keverés közben extraháljuk. Kb. 300 ml oldószertérfogatnál kb. 10 átvezetés után a szedőben tiszta (S) -propranolol- (R,R) -0,0-diacetil-borkősav-monoészter (II. frakció) kristályosodik ki, ezzel szemben a tiszta (R)-propranolol-(R,R)-0,0-diaeetil-borkősav-monoészter (I. frakció) visszamarad a Soxhlet hüvelyben. I. frakció: (R)-propranolol-(R,R)-0,Odiacetil-borkősav-monoészter, Kitermelés: 7 g; Olvadáspont: 196— 198°C [a]^=13,5° (c=0,405 DMSO-ban) Az optikai tisztaság jobb, mint 98%. II. frakció: (S)-propranolol-(R,R)-0,0-diacetil-borkősav-monoészter Kitermelés: 5 g; Olvadáspont: 176—177°C [aj £ = +33,3° (c = 0,98 DMSO -ban) Az optikai tisztaság jobb, mint 98%. Az acetonos anyalúgban 3 g marad vissza az I. és II. frakció keverékéből. Az NMR-adatok megfelelnek a szerkezetnek. 8 193587 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
