193581. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-pirimidin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193581 Ha valamely, R3 helyén cianocsoportot tartalmazó (I) általános képlett! vegyületet — a képletben R1, R2, R4, R9 és m jelentése a korábban megadott — hidrolizálásnak vetünk alá, előnyösen kénsavval mintegy 60—100°C-on 1 —10 órán át, akkor egy olyan megfelelő (I) általános képlett! vegyületet kapunk, amelynek képletében R3 jelentése amino-karbonil-csoport, míg R1, R2, R4, R9 és m jelentése a korábban megadott. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa 1.4- Dihidro-2-metil-6-meti!tio-4-oxo-5-ciano-pirimidin [(IV) általános képletü vegyület, R1 = metilcsoport és R3 = cianocsoport] Hexánnal mosott nátrium-hidrid (1,46 g, 50%-os ásványolajos diszperzió, 1,9 ekvivalens) 1,5 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 1,66 g (1,1 ekvivalens) acetamidin-hidroklorid 7 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd hozzáadjuk 3,24 g (1 ekvivalens) 2-ciano-3,3-bisz (metiltio) -2-propén karbonsav-metilészter [előállítását Gompper R. és munkatársai ismertetik a Chem. Bér., 95, 2861 (1962) szakirodalmi helyen] 5 ml dimetil-formamiddal melegítés közben készült oldatát. Az adagolás során kémiai reakció megy végbe, amit gázfejlődés bizonyít. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 13 ml vízzel hígítjuk. 1,5 ml tömény sósavoldattal végzett hígítás után a csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk.Az ekkor kapott 2,2 g anyagot egy másik kísérletnél kapott 2,8 g anyaggal egyesítjük, majd 25 ml dimetil-formamid és 30 ml dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 3,8 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 280°C-nál magasabb. Elemzési eredmények a C7H7N3OS képlet alapján: számított: C% = 46,39, H% = 3,89, N% = 23,19; talált: C% = 46,39, H% = 3,79, N% = 23,37. 2. példa 1.4- Dihidro-2-metil-4-oxo-6- (3-piridinil-metil-amino)-5-ciano-pirimidin [(I) általános képletű vegyület, R1 = metilcsoport, R2 = oxigénatom, R3 = cianocsoport, R4 = hidrogénatom, m = 1 és R9 = 3-piridinilcsoport] 4,4 g (1 ekvivalens), az 1. példában ismertetett módon előállított 1,4-dihidro-2-metil-6- -metiltio-4-oxo-5-ciano-pirimidin 33 ml dimetoxi-etánnal készült oldatához hozzáadunk 9,87 ml (10,53 g, 4 ekvivalens) 3-(amino-metil)-piridint, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk. Közel 2 órás forralás után a termék elkezd kicsapódni. 18 óra elteltével a reakcióelegyet lehűtjük, 12 ml metanollal hígítjuk és a csapadékot kiszűrjük. A csa-7 padékot ezután dieti 1 -éterreI mossuk, majd szárítjuk. így 5,97 g mennyiségben fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet azután forró dimetil-formamidból kristályosítunk. így a 260°C-nál magasabb olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C^H^NjO képlet alapján: számított: C% = 59,74, H% = 4,60, N% = 29,03; talál': C% = 59,41, H% = 4,75, N% = 29,08. IR-spektrum (ásványi olaj): 3320, 2800, 2210 és 1660 cm-1 UV-spektrum (maximum, MeOH): 289 (e 7250), 268 (8300), 263 (8200) és 226 nm (40800). NMR-spektrum (D,;-DMSO, delta): 12,2 (1H, b>, 8,5 <1H, b), 8,45 (2H, m), 7,5 (2! 1, ni), 4,6 (2H, d) és 2,25 (3H, s). A célvegvület 0,120 g (1 ekvivalens) 1 ml méta tollal készült szuszpenziójához keverés közben 1 ml 2 n metanolos sósavoldatot (4 ekvivalens) adunk, majd 1,5 órán át keverjük a kapott reakcióelegyet. 5 ml dietil-éterrel végzett hígítás után szűrést végzünk, majd a kiszűrt csapadékot dietil-éterrel mossuk, 0,16 g nyers terméket kapva. Ezt azután metanol és víz elegyéből kristályosítjuk. így 0,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk, amelynek olvadáspontja 250°C-nál magasabb. Elemzési eredmények a C,2HnN5OHCI képlet a'apján: számított: C% = 51,89, H% = 4,32, N0/ = 95 99-talán : c% = 51,81,’ H% = 4,38, N% = 25,18. A célvegvület 0,491 g (1 ekvivalens) 2 ml metanollal készült szuszpenziójához keverés közben 1,99 ml 2 n metanolos nátrium-oldatot (1 ekvivalens) adunk. A szilárd anyag 0,5 órán belül oldatba megy. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, mely idő alatt kis mennyiségű csapadékkiválás észlelhető. A reakeióelegyhez 3 ml dietil-étert adunk, majd a 0,58 g mennyiségű nátriumsót kiszűrjük. Metanol és dietil-éter elegyéből végzett egyszeri kristályosítás után 0,44 g mennyiségben a cím szerinti vegyület nátriumsóját kapjuk. IR-spektrum (ásványi olaj ) : 3660,3630,3420, 3320 és 2850 cm*1 UV-spektrum (maximum, MeOH): 289 (e 6680), 267 (7670), 263 (7570) és 226 nm (38050) A fentiekben ismertetett módon eljárva, de 3-(amino-metil)-piridin helyett ekvivalens mennyiségben vett 3- (N-metil-amino-meti!)-piridint, 2-fenil-etil-amint, 2- (2-piridinil) -etil-amint, 4-(amino-metil)-piridint, 2- (amino-metil)-piridint, benzil-amint, 2-(amino-metil ) - -furánt, N-(2-amino-etil )-morfolint, 3-(2-amino-etil)-tiofént, 2- (3,4-dimetoxi-fenil) -etil - -amint, 3-(2-amino-etil)-indolt, 2-(3-piridinil)-8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
